Compuestos de complejos de 2,4-dioxo-1-carbonilo de Fe(III) para su uso en el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.

Compuestos de complejos de 2,4-dioxo-1-carbonilo de hierro(III),

que contienen al menos un ligando de fórmula (I):**Fórmula**

en la que

las flechas representan respectivamente un enlace de coordinación a uno o varios átomos de hierro y R1 se selecciona del grupo que está constituido por

- alquilo dado el caso sustituido,

- alcoxilo dado el caso sustituido y

- alcoxicarbonilo dado el caso sustituido,

R2 se selecciona del grupo que está constituido por

- hidrógeno,

- alquilo dado el caso sustituido y

- halógeno, o

R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros dado el caso sustituido, que puede presentar dado el caso uno o varios heteroátomos,

R3 se selecciona del grupo que está constituido por

- alquilo dado el caso sustituido,

- alcoxilo dado el caso sustituido,

- amino dado el caso sustituido e

- hidroxilo,

o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos,

para su uso en el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.

Compuestos de complejos de 2,4-dioxo-1-carbonilo de Fe(lll) para su uso en el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro

Introducción:

La invención se refiere a compuestos de complejos de 2,4-dioxo-1-carbonilo de hierro(lll) con un ligando de fórmula (I) y a sus composiciones farmacéuticas que comprenden a los mismos para su uso o aplicación como fármaco para el tratamiento y/o para la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.

Antecedentes:

El hierro es un oligoelemento esencial para casi todos los seres vivos y es relevante a este respecto en particular para el crecimiento y la formación de sangre. El equilibrio de la reserva de hierro se regula a este respecto en primer lugar al nivel de la recuperación de hierro de hemoglobina de eritrocitos envejecidos y de la absorción duodenal de hierro unido a alimentos. El hierro liberado se absorbe a través del intestino en particular mediante sistemas de transporte específicos (DMT-1, ferroportina, transferrina, receptores de transferrina), se transporta en la circulación sanguínea y a través de esto se transfiere a los tejidos y órganos correspondientes.

El elemento hierro es de gran importancia en el organismo humano entre otras cosas para el transporte de oxígeno, la absorción de oxígeno, funciones celulares, tales como el transporte de electrones mitocondrial y por último para todo el metabolismo energético.

El organismo de un ser humano contiene en promedio de 4 a 5 g de hierro, encontrándose éste en enzimas, en hemoglobina y mioglobina, así como hierro de liberación lenta o de reserva en forma de ferritina y hemosiderina.

Aproximadamente la mitad de este hierro, aproximadamente 2 g, se encuentra como hierro hemo unido en la hemoglobina de los glóbulos rojos. Dado que los eritrocitos presentan sólo un tiempo de vida limitado (75-150 días), deben formarse nuevos constantemente y deben eliminarse los antiguos (sobre 2 millones de eritrocitos se forman de nuevo por segundo). Esta alta capacidad de nueva formación se consigue mediante macrófagos, pudiendo absorber éstos fagocíticamente los eritrocitos envejecidos, pudiendo Usarlos y pudiendo reciclar así el hierro contenido para la reserva de hierro. Por consiguiente se proporciona en su mayor parte la cantidad de hierro necesaria diariamente para la eritropoyesis de aproximadamente 25 mg.

La demanda de hierro diaria de un ser humano adulto asciende a entre 0,5 y 1,5 mg por día, en niños pequeños así como en mujeres en el embarazo se encuentra la demanda de hierro en de 2 a 5 mg por día. Las pérdidas de hierro diarias, por ejemplo mediante exfoliación de células de la piel y células epiteliales son bajas, las pérdidas de hierro elevadas se producen por ejemplo durante el sangrado de la menstruación en mujeres. Generalmente, las pérdidas de sangre pueden reducir considerablemente la reserva de hierro, dado que por 2 mi de sangre se pierde aproximadamente 1 mg de hierro. La pérdida de hierro diaria normal de aproximadamente 1 mg se sustituye de nuevo habitualmente en un ser humano adulto, sano a través de la ingesta de alimentos diaria. La reserva de hierro se regula a través de la reabsorción, ascendiendo la cuota de reabsorción del hierro existente en la alimentación a entre el 6 % y el 12 %, en caso de deficiencia de hierro asciende la cuota de reabsorción a hasta el 25 %. La cuota de reabsorción se regula por el organismo dependiendo de la demanda de hierro y del volumen de almacenamiento de hierro. A este respecto, el organismo humano usa tanto iones hierro divalentes como trivalentes. Habitualmente se disuelven compuestos de hierro(lll) con valor de pH suficientemente ácido en el estómago y con ello se vuelve disponible para la reabsorción. La reabsorción del hierro tiene lugar en el intestino delgado superior mediante las células de la mucosa. A este respecto, el hierro no hemo trivalente se reduce para la reabsorción por ejemplo mediante ferrireductasa (citocromo b duodenal unido a la membrana) en la membrana celular del intestino en primer lugar para dar Fe(ll), para poder transportarlo entonces mediante la proteína transportadora DMT1 (divalent metal transporter 1) a las células intestinales. Por el contrario, el hierro hemo accede de manera inalterada a través de la membrana celular a los enterocitos. En los enterocitos se almacena el hierro o bien como hierro de liberación lenta en ferritina o se emite a la sangre mediante la proteína transportadora ferroportina. En este proceso, la hepcidina desempeña un papel central, dado que representa el factor de regulación esencial de la absorción de hierro. El hierro divalente transportado mediante la ferroportina en la sangre se transforma mediante oxidasas (ceruloplasmina, hephaestina) en hierro trivalente, que se transporta entonces por medio de la transferrina a los sitios relevantes en el organismo (véase por ejemplo: "Balancing acts: molecular control of mammalian ¡ron metabolism". M.W. Hentze, Cell 117,2004, 285-297.).

El organismo de mamíferos no puede excretar de manera activa el hierro. El metabolismo del hierro se controla esencialmente a través de la liberación celular de hierro de macrófagos, hepatocitos y enterocitos mediante la hepcidina.

Un nivel en hierro sérico reducido conduce en casos patológicos a un contenido reducido en hemoglobina, producción reducida de eritrocitos y con ello a una anemia.

Los síntomas externos de anemias incluyen cansancio, palidez así como capacidades de atención reducidas. Los síntomas clínicos de una anemia incluyen bajo contenido de hierro sérico (hipoferremia), bajos contenidos en hemoglobina, bajo nivel de hematocritos así como un número reducido de glóbulos rojos, reticulocitos reducidos y valores altos de receptores de transferrina disueltos.

Los estados de deficiencia de hierro o anemias por deficiencia de hierro se tratan mediante alimentación de hierro. A este respecto se realiza la sustitución con hierro o bien por vía oral o mediante administración de hierro intravenosa. Además, para la recuperación de la formación de glóbulos rojos pueden usarse también eritropoyetina y otras sustancias que estimulan la eritropoyesis en el tratamiento de anemias.

La anemia puede atribuirse con frecuencia a la malnutrición o dietas pobres en hierro o hábitos de alimentación desequilibrada, pobre en hierro. Además se producen anemias mediante absorción de hierro reducida o mala por ejemplo debido a gastrectomías o a enfermedades tales como la enfermedad de Crohn. También puede producirse una deficiencia de hierro como consecuencia de una pérdida de sangre elevada, por ejemplo mediante una herida, fuerte sangrado de la menstruación o donación de sangre. También se conoce una elevada demanda de hierro en la fase de crecimiento de adolescentes y niños así como de embarazadas. Dado que una deficiencia de hierro conduce no sólo a una formación reducida de glóbulos rojos, sino con ello también a un mal abastecimiento del organismo de oxígeno, lo que puede conducir a los síntomas mencionados anteriormente tales como cansancio, palidez y dificultades de concentración, también precisamente en adolescentes a consecuencias negativas a largo plazo sobre el desarrollo cognitivo, es especialmente interesante una terapia muy eficaz y muy compatible.

Mediante la utilización de los compuestos de complejos de Fe(lll) de acuerdo con la invención existe la posibilidad de tratar de manera eficaz estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro mediante administración oral, sin aceptar el gran potencial de efectos secundarios de los preparados clásicos, de las sales de hierro Fe(ll), tal como FeS04, provocados por estrés oxidativo. Por consiguiente se evita una mala adaptabilidad, que representa con frecuencia el fundamento de la falta de eliminación del estado de deficiencia de hierro.

Estado de la técnica:

Por el estado de la técnica se conocen compuestos de complejo de hierro para el tratamiento de estados de deficiencia de hierro.

Una proporción muy grande de estos compuestos de complejos está constituida por estructuras poliméricas. Según esto, en el caso de la mayoría de los compuestos de complejos se trata de compuestos de complejos de polisacáridos de hierro (documentos W020081455586, W02007062546, W020040437865, US2003236224, EP150085). Precisamente de este sector están disponibles ya medicamentos en el mercado (tales como Maltofer, Venofer, Ferinject, Dexferrum, Ferumoxytol).

Otra parte constituyente grande del grupo de los compuestos de complejos poliméricos son los compuestos de complejos de péptidos de hierro (documento CN101481404, EP939083, JP02083400).

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1. Compuestos de complejos de 2,4-dioxo-1-carbonilo de hierro(lll), que contienen al menos un ligando de fórmula (I):

(D

en la que

las flechas representan respectivamente un enlace de coordinación a uno o varios átomos de hierro y Ri se selecciona del grupo que está constituido por

- alquilo dado el caso sustituido,

- alcoxilo dado el caso sustituido y

- alcoxicarbonilo dado el caso sustituido,

R2 se selecciona del grupo que está constituido por

- hidrógeno,

- alquilo dado el caso sustituido y

- halógeno, o

R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros dado el caso sustituido, que puede presentar dado el caso uno o varios heteroátomos,

R3 se selecciona del grupo que está constituido por

- alquilo dado el caso sustituido,

- alcoxilo dado el caso sustituido,

- amino dado el caso sustituido e

- hidroxilo,

o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos,

para su uso en el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.

2. Compuestos de complejos de hierro(lll) para su uso según la reivindicación 1, en los que R3 es amino dado el caso sustituido.

3. Compuestos de complejos de hierro(lll) para su uso según las reivindicaciones 1 o 2, en los que

R1 se selecciona del grupo que está constituido por:

- alquilo, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que está constituido por: hidroxilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo,

- alcoxicarbonilo, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que está constituido por: hidroxilo y alcoxilo y

- alcoxilo, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que está constituido por: hidroxilo, alcoxilo y halógeno,

R2 se selecciona del grupo que está constituido por:

- hidrógeno,

- alquilo, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que está constituido por: hidroxilo, alcoxilo, halógeno y alcoxicarbonilo,

- halógeno, seleccionado de cloro y flúor,

o

R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros, que puede presentar dado el caso uno o dos heteroátomos y puede llevar de uno a tres sustituyentes adicionales que se seleccionan del grupo que está constituido por: hidroxilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo y

R3 se selecciona del grupo que está constituido por:

- hidroxilo,

- alquilo, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que está constituido por: hidroxilo, alcoxilo y alcoxicarbonilo,

- alcoxilo, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que está constituido por: hidroxilo, alcoxilo y alcoxicarbonilo y

- amino, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que está constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxilo y alcoxicarbonilo

o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos.

4. Compuestos de complejos de hierro(lll) para su uso según las reivindicaciones 1,2 o 3, en los que R1 se selecciona del grupo que está constituido por:

- metilo

- iso-propilo

- tere-butilo

- metoxilo

- etoxilo

- metoxicarbonilo y

- etoxicarbonilo,

R2 se selecciona del grupo que está constituido por:

R1 y R2 forman juntos un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2-) o butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) y R3 se selecciona del grupo que está constituido por:

- hidroxilo

- metoxilo

- etoxilo

- amino

- dimetilamino

- 3-propilamino

- 2-etilamino

- morfolino

- piperidino y

- 4-hidroxipiperidino o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos.

5. Compuestos de complejos de hierro(lll) para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, que presentan la siguiente fórmula:

en la que R1, R2, R3 respectivamente pueden ser iguales o distintos y son tal como se ha definido anteriormente, y sales farmacéuticamente compatibles de los mismos.

6. Compuestos de complejos de hierro(lll) para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, en los que los síntomas que van acompañados de los estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro incluyen: fatiga, falta de energía, dificultades de concentración, eficiencia cognitiva baja, dificultades para encontrar las

- hidrógeno

- metilo y

- flúor o

O

palabras correctas, falta de memoria, palidez poco natural, irritabilidad, aceleración de la frecuencia cardíaca (taquicardia), lengua escocida o hinchada, bazo agrandado, antojos de embarazada (pica), dolores de cabeza, pérdida del apetito, elevada propensión a infecciones, estados de ánimo depresivos.

7. Compuestos de complejos de hierro(lll) para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en embarazadas, de la anemia por deficiencia de hierro latente en niños y adolescentes, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de anomalías gastrointestinales, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de pérdidas de sangre, tal como mediante hemorragias gastrointestinales (por ejemplo como consecuencia de úlceras, carcinomas, hemorroides, trastornos inflamatorios, toma de ácido acetilsalicílico), de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de la menstruación, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de heridas, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de psilosis (síndrome de mala absorción), de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de la absorción de hierro reducida en la alimentación, en particular en niños y adolescentes que comen de manera selectiva, de la inmunodeficiencia provocada por anemia por deficiencia de hierro, de la alteración de la capacidad cerebral provocada por anemias por deficiencia de hierro, del síndrome de las piernas inquietas provocado por anemias por deficiencia de hierro, anemias por deficiencia de hierro en cáncer, anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por quimioterapia, anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamación (Al), anemias por deficiencia de hierro en caso de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF; congestive heart failure), anemias por deficiencia de hierro en caso de insuficiencia renal crónica en estadio 3-5 (CKD 3-5; chronic kidney diseases stage 3-5), anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamación crónica (ACD), anemias por deficiencia de hierro en caso de artritis reumática (RA; rheumatoid arthritis), anemias por deficiencia de hierro en caso de lupus eritematoso sistémico (SLE; systemic lupus erythematosus) y anemias por deficiencia de hierro en caso de enfermedades intestinales inflamatorias (IBD; inflammatory boweldiseases).

8. Compuestos de complejos de hierro(lll) para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la administración oral.

9. Compuestos de complejos de hierro(lll) para su uso según la reivindicación 8, en los que se administra una formulación sólida, tal como pastillas, comprimidos, comprimidos resistentes a jugos gástricos, comprimidos de película, comprimidos de capas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación lenta, grageas, supositorios, granulado, microcápsulas, microformulaciones, nano-formulaciones, cápsulas, cápsulas resistentes a jugos gástricos y polvo, o una formulación líquida, incluyendo una formulación bebible, tal como jarabe, elixir, solución, suspensión, zumo.

10. Fármaco, que contiene compuestos de complejos de hierro(lll), tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 5 así como al menos un vehículo o excipientes fisiológicamente compatibles.

11. Composición que contiene compuestos de complejos de hierro(lll), tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con al menos otro fármaco que actúa sobre el metabolismo del hierro.