Procedimientos y composiciones para el tratamiento de afecciones miocárdicas.

Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agonistas selectivos del adrenorreceptor 3 que tienen actividad estimuladora preferencial hacia el adrenorreceptor β

3 para su uso en el tratamiento de un ser humano que padece insuficiencia cardíaca sintomática, el uso, comprendiendo el uso además el uso de uno o más bloqueantes β3.

Procedimientos y composiciones para el tratamiento de afecciones miocárdicas Campo técnico

La presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de afecciones caracterizadas por anomalías de niveles iónicos en células miocárdicas, tales como iones Na+, K+ y Ca2+. La presente invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de insuficiencia cardíaca e hipertrofia miocárdica. La invención también se refiere a compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de mamíferos, en particular, seres humanos, que tienen una afección caracterizada por anomalías de niveles iónicos en células miocárdicas, tales como iones Na+, K+ y Ca2+, incluyendo insuficiencia cardíaca e hipertrofia miocárdica.

Antecedentes

Existen varias afecciones que afectan a seres humanos y otros animales que se caracterizan por anomalías de niveles iónicos en células miocárdicas, tales como iones Na+, K+ y Ca2+. Dichas afecciones incluyen insuficiencia cardíaca, hipertrofia miocárdica y miocardiopatía hipertrófica.

En los países industrializados, la prevalencia de la insuficiencia cardíaca sintomática es de aproximadamente un 2 %. En los Estados Unidos ~5 millones de personas están tratadas para esto, y se estima que 5-6 millones de americanos (~2 %) están en riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca (Gheorghiade et al., 23). Este grupo incluye personas que padecen una o más de las principales causas de desarrollo de insuficiencia cardíaca, es decir, arteriopatía coronaria, diabetes, hipertensión o valvulopatía.

La insuficiencia cardíaca (HF), o insuficiencia cardíaca congestiva, representa un síndrome clínico complejo caracterizado por anomalías de la función ventricular izquierda y regulación neurohormonal. En términos generales, es una afección caracterizada por una reducción en la capacidad de bombeo del corazón, que compromete altera la perfusión del cuerpo, de forma inicial típicamente durante el esfuerzo, y con un empeoramiento de la HF también en reposo. La reducción en la capacidad de bombeo se puede deber a una reducción en la fuerza contráctil del músculo cardíaco, el miocardio (insuficiencia sistólica), o debido al rellenado alterado del corazón, es decir, relajación miocárdica alterada (insuficiencia diastólica). La HF se desarrolla debido a un amplio espectro de factores etiológicos y fisiopatológicos y varía considerablemente en el cuadro clínico inicial.

En general, los síntomas observados en la HF son disnea de esfuerzo, molestias torácicas, ortopnea, reducción de la capacidad de ejercicio, retención de líquidos que provocan la ganancia de peso, anorexía y náuseas, cansancio y debilidad, y en síntomas del sistema nervioso central en fases avanzadas, caquexia y reducción en la longevidad. Sin embargo, incluso una disminución grave en la función de bombeo puede estar asociada con ninguno o sólo pocos síntomas.

Las anomalías neurohormonales características de la HF incluyen aumento en los niveles séricos y tísulares de angiotensina II, catecolamínas, en particular norepinefrina (noradrenalina), aldosterona, endotelína y péptídos natriuréticos. Abordar estas anomalías ha sido el fundamento de ensayos clínicos de tratamiento farmacológico. Los fármacos que antagonízan el efecto de la angiotensina II (bloqueantes del receptor) o que evitan su síntesis, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), antagonistas de la aldosterona y bloqueantes de p- adrenorreceptores reducen significativamente la morbilidad y la mortalidad en la HF. Los ensayos de bloqueantes de receptores de la endotelina y de fármacos diseñados para elevar los niveles de péptidos natriuréticos no han mostrado beneficios.

En la hipertrofia miocárdica, el incremento en la masa ventricular es análogo a la hipertrofia miocitaria, es decir, un incremento en el tamaño de las células del corazón. Clínicamente, la hipertrofia miocárdica a menudo se diagnostica por electrocardiografía o por ecocardiografía que muestra un incremento en el grosor de la pared ventricular. Sin embargo, si el corazón, también está dilatado, la hipertrofia se puede presentar con paredes ventriculares normales o incluso finas. Con mayor frecuencia, la hipertrofia se desarrolla como un mecanismo de compensación que ayuda a que el corazón haga frente a un incremento en la carga de trabajo, por ejemplo, debido a valvulopatía o hipertensión arterial. La hipertrofia miocárdica también se puede desarrollar debido a anomalías en los genes que codifican las proteínas contráctiles en el miocito (Bundgaard et al., 1999). Esta entidad patológica está asociada con una morbilidad considerable y una alta tasa de mortalidad.

En un reciente metanálisis de las implicaciones de pronóstico de hipertrofia miocárdica, Vakili et al. (21) informó de que la hipertrofia miocárdica predice de forma consistente un alto riesgo de morbilidad así como de mortalidad, independientemente de las covariables examinadas, sin una clara diferencia con relación a la raza, presencia o ausencia de hipertensión o coronariopatía, o entre muestras clínicas y epidemiológicas. Estos resultados aclaran la fuerte relación entre la hipertrofia ventricular y los resultados adversos y destacan la importancia clínica de su detección. Un metanálisis de los resultados de la atención médica de esta afección concluyó que la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda durante el tratamiento antihipertensivo está asociada con una marcada reducción en el riesgo de enfermedad cardiovascular posterior (Verdecchia et al, 23).

El documento WO 2/9482 se refiere a sales cristalinas de 2-(4-{2-[2-h¡droxi-3-(2-t¡ofen-2-¡l-fenox¡)-prop¡lam¡no]-2- metil-propil}-fenoxi)-nicotinonitrilo. Las sales del documento WO 2/9482 se describen como agonistas de receptores adrenérgicos beta 3 que pueden incrementar la lipólisis y el gasto calórico en las células y, por lo tanto, son útiles, por ejemplo, para tratar la diabetes de tipo 2 y/o la obesidad.

De acuerdo con el documento US 24/53852, la desensibilización de receptores que controlan la enfermedad se previene inhibiendo las proteínas cinasas G receptoras. Esto tiene aplicabilidad, por ejemplo, para pacientes con insuficiencia cardíaca o con un dispositivo cardíaco ventricular izquierdo o una bomba cardíaca después de una intervención quirúrgica o a punto de someterse a una intervención quirúrgica y con un alto riesgo de sufrir una complicación cardíaca o con opiáceos o adictos a opiáceos o con fibrosis quística o artritis reumatoide.

El documento WO /18389 describe un procedimiento de uso de un agonista de receptores adrenérgicos beta 2 que activa de forma selectiva las proteínas GS en el tratamiento de cardiovasculopatías. Más en particular, el documento WO /18389 describe un procedimiento de uso de fenoterol o una sal de adición de ácido del mismo para activar las beta 2AR proteínas GS de forma selectiva en el tratamiento de insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, envejecimiento cardíaco y similares.

El documento WO 2/8758 describe nebivolol nitrosado y/o nitrosilado, metabolitos nitrosados y/o nitrosilados de nebivolol y composiciones que comprenden al menos un nebivolol nitrosado y/o nitrosilado y/o al menos un metabolito nitrosado y/o nitrosilado de nebivolol, y opcionalmente, al menos un dador de óxido nítrico y/o al menos un antioxidante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o al menos un compuesto usado para tratar una cardiovasculopatía o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o al menos un compuesto nitrosado usado para tratar cardiovasculopatías.

Acoplamiento de excitación-contracción en el corazón

En respuesta a la acción cardíaca, los iones Ca2+ potenciales entran en la célula desde el exterior y "desencadenan" la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico (RS). El Ca2+ interacciona con proteínas contráctiles de la célula e inicia la contracción del corazón.

La relajación del corazón depende de la retirada de Ca2+. Esto se produce por la recaptación de Ca2+ en el RS y por la extrusión a través de la membrana celular. La extrusión de Ca2+ a través+de la membrana celular se produce principalmente por medio de un mecanismo de intercambio que transporta Ca2+ fuera en intercambio por Na que se transportan dentro.

Las anomalías en la conducción celular de Ca2+ durante el acoplamiento de excitación-contracción están implicadas en la patogenia de HF e hipertrofia miocárdica. El aumento en los niveles ¡ntracelulares de Na+ en HF e hipertrofia miocárdica está asociado con una disminución en la fuerza motriz electroquímica que extrude el Ca2+ en el intercambio por Na+. Los niveles... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agonistas selectivos del adrenorreceptor 3 que tienen actividad estimuladora preferencial hacia el adrenorreceptor (33 para su uso en el tratamiento de un ser humano que padece insuficiencia cardíaca sintomática, el uso, comprendiendo el uso además el uso de uno o más bloqueantes p3.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ser humano tiene uno o más síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agonista selectivo del adrenorreceptor (33 está seleccionado del grupo que consiste en ariletanolaminas, ariloxipropanolaminas y trimetoquinoles.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agonista selectivo del adrenorreceptor (33 es BRL37344.

5. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el bloqueante p es

nadolol.

6. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el bloqueante p es un antagonista del adrenorreceptor pi y/o P2.

7. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el uso de uno o más bloqueantes p es anterior a, simultáneamente con o posterior al uso de los uno o más agonistas selectivos del adrenorreceptor P3.

8. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende además estabilizar al menos parcialmente al ser humano antes del uso de dicho agonista selectivo del adrenorreceptor P3.

9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha estabilización comprende el tratamiento con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la ECA, antagonistas de la aldosterona y antagonistas del adrenorreceptor p.