Suspensiones analgésicas de liberación modificada.

Una forma de dosis farmacéutica que comprende:

a) una primera parte que contiene un primer principio activo comprendido por un AINE derivado de ácido propiónico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde el primer principio activo se libera de la forma de dosis de una manera sustancialmente inmediata después del contacto de la forma de dosis con un medio de disolución; y

b) una segunda parte que contiene

i. partículas de resina de intercambio iónico que tienen un segundo principio activo unido a las mismas para formar partículas de complejo medicamento-resina;

ii. una capa de recubrimiento semipermeable que sustancialmente cubre dichas partículas de complejo medicamento-resina para formar partículas cubiertas; y

iii. una capa de recubrimiento protectora que sustancialmente cubre dichas partículas cubiertas, donde el segundo principio activo se libera de la segunda parte de una manera de libración modificada después del contacto de la forma de dosis con el medio disolución, y donde el segundo principio activo es el mismo o diferente del primer principio activo.

Suspensiones analgésicas de liberación modificada.

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de liberación modificada adecuada para formas de dosis líquidas para la administración de al menos dos principios activos. Más específicamente, la forma de dosis libera los principios activos a velocidades que proporcionan concentraciones de plasma farmacéuticamente aceptables de todos los principios activos contenidos en los mismos durante un periodo de tiempo similar.

Antecedentes de la invención

Los agentes terapéuticos para tratar dolor, inflamación y fiebre incluyen analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son un tipo de tales agentes terapéuticos. Incluyen derivados de ácido propiónico, derivados de ácido acético, derivados de ácido fenámico, derivados de ácido bifenilcarbodílico, oxicam y AINEs selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2).

Los derivados de ácido propiónico incluyen por ejemplo ibuprofeno, naproxeno y ketoprofeno. Ibuprofeno en particular es un AINE muy usado y muy conocido que posee propiedades analgésicas y antipiréticas. Ha estado disponible en el mercado como un medicamento sin receta de muchas formas durante varios años. Ibuprofeno es químicamente conocido como ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico.

Los AINEs de liberación inmediata típicamente se administran aproximadamente cada 4 a 6 horas. Típicamente, una dosis diaria de AINEs oscila entre aproximadamente 5 y aproximadamente 2 miligramos, preferentemente entre aproximadamente 1 y 16 y más preferentemente entre 2 y 12 miligramos.

Otros muchos principios activos se administran con más frecuencia debido a su duración relativamente más corta. Por ejemplo, la concentración en plasma terapéuticamente efectiva de la fenilefrina descongestionante es aproximadamente 2,5 horas ± 7 horas, y por ellos se administra típicamente cada 2 a 4 horas.

Con el fin de administrar un único producto que contenga un AINE y otro principio activo que tenga una concentración de plasma farmacéuticamente aceptable que tenga duración más corta, sería necesario control al liberación del último. Es bien conocido reducir la velocidad de liberación de un medicamento u otro principio activo de una forma de dosis en los fluidos gastrointestinales ("g.i") de un paciente, especialmente con el fin de proporcionar una acción prolongada del medicamento en el cuerpo.

La velocidad a la que un medicamento oralmente administrado alcanza su sitio de acción en el cuerpo depende de un número de factores, incluyendo la velocidad y extensión de absorción del medicamento en la sangre a través de la mucosa g.i. Sin embargo, antes de que un medicamento pueda absorberse en la sangre, primero debe disolverse en los fluidos g.i. Para muchos medicamentos, la absorción a través de las membranas g.i. es relativamente rápida en comparación con su disolución en los fluidos g.i. Por lo tanto, un formulador puede controlas de manera efectiva la velocidad de absorción del medicamento en la sangre modificando la velocidad de disolución del medicamento.

Debido a que la aparición y duración de la eficacia terapéutica de medicamentos varían mucho, como lo hacen sus respectiva absorción, distribución, metabolismo y eliminación, es conocido modificar la liberación de diferentes medicamentos de diferentes maneras, o tener un primer medicamento inmediatamente liberado de la forma de dosis, mientras un segundo medicamento se libera de una manera "modificada", por ejemplo, retrasada o controlada.

Los mecanismos bien conocidos por los que una forma de dosis puede administrar un medicamento a una velocidad modificada (por ejemplo, liberación constante, prolongada o retardada) incluyen difusión, erosión y osmosis. A veces es práctico diseñar formas de dosis que usan una combinación de los mecanismos anteriores para conseguir un perfil de liberación modificada particularmente deseable para un principio activo particular.

Desventajosamente, muchas aplicaciones de liberación modificada emplean unidades sólidas de dosis que tienen un peso y un tamaño final más grande. La administración de tales unidades de dosis presenta un problema, especialmente para aquellos pacientes con dificultad para tragar, tales como niños y ancianos. Por lo tanto, es además deseable proporcionar tales medicinas de liberación modificada bien en una forma sólida masticable u oralmente capaz de desintegrarse o en una forma líquida. Para muchos pacientes, las formas de dosis orales líquidas son las más preferentes debido a que pueden tragarse sin el paso adicional de masticar.

Las formas líquidas orales se han usado comúnmente durante muchos años para administrar medicación con un perfil de liberación inmediata. Véase, por ejemplo, los números de patentes de Estados Unidos 5.374.659; 4.788.22; 4.975.465 y 5.183.829. Sin embargo, la incorporación de una medicación de liberación modificada en una forma de dosis líquida presenta retos significativos de formulación. En particular, las partículas recubiertas o químicamente unidas se emplean típicamente para llevar la parte de liberación modificada del medicamento. Por

ejemplo, la patente de Estados Unidos N° 5.98.882 desvela el uso de un complejo medicamento-resina junto con un agente quelante para retrasar la velocidad de liberación del medicamento. La patente de Estados Unidos N° 4.847.77 desvela el uso de recubrimientos de difusión permeable al agua en partículas de complejo medicamento- resina con el fin de proporcionar una liberación continua prolongada del medicamento.

Las propiedades de tales partículas, así como aquellas del vehículo líquido para suspenderlas, deben ser compatibles para que las partículas puedan mantenerse en un estado uniformemente disperso. Un reto particular es la prevención de una liberación prematura del fármaco de las partículas suspendidas en el medio de suspensión durante la vida de almacenaje de la forma de dosis líquida antes de que el paciente las Ingiera. Además, el mantenimiento del perfil deseado de disolución así como de la uniformidad deseada de dosis de la forma de dosis líquida a lo largo de su vida útil son retos adicionales a los que hay que dirigirse cuando se formula un producto de suspensión oral o líquido de liberación modificada. Desventajosamente, estos problemas se tienen a menudo cuando se formula un producto que contiene, por ejemplo, un ¡buprofeno de liberación Inmediata y un segundo principio activo de liberación modificada, tal como fenilefrina, debido a la Interacción entre el ¡buprofeno y los agentes de recubrimiento conocidos en la técnica.

La solicitud de patente de Estados Unidos 265725 desvela formas de dosis líquida que comprenden fenilefrina y al menos un segundo fármaco tal como un analgésico, donde la forma de dosis comprende partículas de un complejo de ambos medicamentos con una resina de intercambio iónico y donde las partículas están cubiertas por un recubrimiento de liberación modificada tal como polimetacrilato. Sin embargo, se ha descubierto que los derivados de ácido propiónico no recubiertos tales como ¡buprofeno pueden interactuar con recubrimientos de liberación modificada semipermeables, tales como aquellos que contienen etilcelulosa y polimetacrilato. Perjudicialmente, esta interacción a menudo compromete la velocidad de liberación y las propiedades de liberación modificada planeada del fármaco recubierto.

Por lo tanto, sería deseable tener una forma de dosis de liberación modificada que contenga partículas de ¡buprofeno y partículas de liberación modificada de otro principio activo, tal como fenilefrina, que no es solamente aceptable, sino que también está en una forma estable que garantiza el perfil de requerido de liberación después de su administración. En particular, sería además deseable tener tal producto analgésico que proporcionase una dosis de liberación inmediata del ¡buprofeno y una dosis de liberación constante del segundo principio activo al usuario sin interacción entre el ¡buprofeno y el recubrimiento de liberación constante.

Resumen de la invención

La invención proporciona una forma de dosis farmacéutica, tal como un forma de dosis adecuada para la administración de AINEs en una suspensión líquida, dicha forma de dosis comprendiendo, consistiendo en y/o consistiendo esencialmente en:

a) una primera parte que contiene un primer principio activo, tal como un AINE, donde el primer principio

activo se libera de la forma de dosis de una manera sustancialmente inmediata después del contacto de la

forma de dosis con un medio de disolución; y

b) una segunda parte que contiene

i) partículas... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosis farmacéutica que comprende:

a) una primera parte que contiene un primer principio activo comprendido por un AINE derivado de ácido propiónico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el primer principio activo se libera de la forma de dosis de una manera sustancialmente inmediata después del contacto de la forma de dosis con un medio de disolución; y

b) una segunda parte que contiene

i. partículas de resina de intercambio iónico que tienen un segundo principio activo unido a las mismas para formar partículas de complejo medicamento-resina;

ii. una capa de recubrimiento semipermeable que sustancialmente cubre dichas partículas de complejo medicamento-resina para formar partículas cubiertas; y

iii. una capa de recubrimiento protectora que sustancialmente cubre dichas partículas cubiertas, donde el segundo principio activo se libera de la segunda parte de una manera de libración modificada después del contacto de la forma de dosis con el medio disolución, y donde el segundo principio activo es el mismo o diferente del primer principio activo.

2. La forma de dosis de la reivindicación 1, donde la duración del efecto terapéutico del segundo principio activo cuando se libera de la segunda parte de la forma de dosis es sustancialmente igual que la duración del efecto terapéutico del primer principio activo.

3. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2 que además comprende un vehículo para la administración del primer principio activo y el segundo principio activo.

4. La forma de dosis de la reivindicación 3, donde el vehículo se selecciona del grupo consistente en disolventes, agentes estructuradores, agentes trinchadores, agentes de suspensión, surfactantes, edulcorantes, agentes amortiguadores, conservantes, agentes bacteriostáticos, colorantes, agentes aromatizantes y mezclas de los mismos.

5. La forma de dosis de la reivindicación 3, donde el vehículo comprende agua y la forma de dosis tiene forma de una suspensión líquida.

6. La forma de dosis de la reivindicación 3, donde el vehículo se selecciona del grupo consistente en agua o mezclas de agua y un co-disolvente mezclable en agua farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente en glicoles, alcoholes, glicerol y mezclas de los mismos.

7. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde dichas partículas de resina de intercambio iónico en dicha segunda parte comprenden copolímeros de benceno estireno/divinilo, colestiraminas, potasio de polacrilina y mezclas de los mismos.

8. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde dicha capa de recubrimiento semipermeable comprende uno o más agentes seleccionados del grupo consistente en acetato de celulosa, etilcelulosa, polimetacrilatos no entéricos y mezclas de los mismos.

9. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde dicha capa de recubrimiento protectora comprende polímeros entéricos seleccionados del grupo consistente en ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, goma laca, polímeros con base de polimetracrilato entérico y copolímeros y mezclas de los mismos.

1. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde dicha capa de recubrimiento protectora comprende un lípido, una cera o mezclas de los mismos.

11. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde dicha capa de recubrimiento protectora se selecciona del grupo consistente en ásteres de ácido graso de sacarosa; monoglicéridos; diglicéridos; triglicéridos; gliceril behenato; gliceril palmitoestearato; gliceril tristearato; gliceril trilaureato; gliceril miristato; GLYCOWAX-932; glicéridos de lauroil macrogol-32; glicérido de estearoil macrogol-32; ásteres de ácido graso que tienen una longitud de cadena de ácido graso de aproximadamente C1-C4; y mezclas de los mismos.

12. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde dicha capa de recubrimiento protectora comprende una cera seleccionada del grupo consistente en cera de carnauba, cera espermaceti, cera de abeja, cera de candelilla, cera de goma laca, cera de carnauba, cera microcristalina y cera de parafina y similares y mezclas de las mismas.

13. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde la capa de recubrimiento semipermeable comprende, en base al peso total seco de la capa de recubrimiento semipermeable, desde aproximadamente ,1% a aproximadamente 4% de un plastificante.

14. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde el recubrimiento protector comprende, en base al peso total seco del recubrimiento protector, desde aproximadamente ,1% a aproximadamente 4% de un plastificante.

15. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde la proporción de peso de la capa de recubrimiento semipermeable con la capa de recubrimiento protectora es desde aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1.

16. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde la segunda parte comprende, en base al peso total seco de la segunda parte,

a) desde aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 8 por ciento de la primera capa de recubrimiento;

b) desde aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 9 por ciento de la segunda capa de recubrimiento; y

c) desde aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 5 por ciento de las partículas del complejo medicamento-resina.

17. La forma de dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2 que además comprende, en base al peso total de la forma de dosis, desde aproximadamente ,1% a aproximadamente 5% de la primera parte; y desde aproximadamente ,5% a aproximadamente 5% de la segunda parte.

18. La forma d dosis de la reivindicación 1 o reivindicación 2 que además comprende, en base al peso total de la forma de dosis,

a) desde aproximadamente ,1% a aproximadamente 5% del primer principio activo; y

b) desde aproximadamente ,5% a aproximadamente 1% del segundo principio activo.

19. La forma de dosis se la reivindicación 1 o reivindicación 2 donde el segundo principio activo es fenilefrina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.

2. La forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 5 donde el segundo principio activo es un descongestlonante y el vehículo es agua o mezclas de agua, o mezclas de agua y un co-disolvente mezclable en agua farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente en glicoles, alcoholes, gllcerol y mezclas de los

mismos;

donde la duración del efecto terapéutico del descongestionante cuando se libera de la segunda parte de la forma de dosis es sustancialmente la misma que la duración del efecto terapéutico del AINE.

21. La forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 2 donde la segunda parte contiene:

i. partículas de resina de intercambio iónico que tienen un segundo principio activo unido a las mismas para formar partículas de complejo medicamento-resina, formado dicho segundo principio activo por fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dichas partículas de resina de Intercambio iónico comprende un co- polímero sulfatado de benceno de estireno o divinilo o un co-polímero de ácido metacríllco y divinilbenceno;

¡i. una capa de recubrimiento semipermeable que sustancialmente cubre dichas partículas de complejo medicamento-resina para formar partículas cubiertas, formada dicha capa de recubrimiento semipermeable por etilcelulosa o polimetacrilato no entérico; y

iii. una capa de recubrimiento protectora que sustancialmente cubre dichas partículas cubiertas, donde el segundo principio activo se libera de la segunda parte de una manera de libración modificada después del contacto de la forma de dosis con el medio disolución, y donde la duración del efecto terapéutico del segundo principio activo cuando se libera de la segunda parte de la forma de dosis es de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas y la duración del efecto terapéutico del primer principio activo es de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas.

22. Una forma de dosis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 donde el derivado de ácido propiónico se selecciona de ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno sódico, fenbufeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno cálcico, oxaprozina, fenbuprofeno, ketoprofeno, ¡ndoprofeno, plrprofeno, carprofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, almlnoprofeno, ácido tlaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico y sales farmacéuticamente aceptables, derivados y combinaciones de los mismos, especialmente ibuprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno y sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.

23. Una forma de dosis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 donde el derivado de ácido propiónico se selecciona de ibuprofeno, ácido 2-(4-isobutilfenil) propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como arginina, Usina o sal histidina de ibuprofeno.

24. Una forma de dosis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso en el tratamiento de dolor en un mamífero que lo necesite, que comprende la administración de la forma de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en una cantidad efectiva para proporcionar alivio de dolor al mamífero durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente cuatro horas a aproximadamente seis horas después de la administración de la forma de dosis.

25. Una forma de dosis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso en el tratamiento de congestión de senos nasales en un mamífero que lo necesite, que comprende la administración de la forma de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en una cantidad efectiva para proporcionar alivio de dolor al mamífero durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente cuatro horas a aproximadamente seis horas 5 después de la administración de la forma de dosis.