Proceso para la preparación de 17-(3-hidroxipropil)-17-hidroxiesteroides.

Proceso para preparar 17α-(3-hidroxipropil)-17β-hidroxiesteroides de fórmula I **Fórmula**

que comprende los siguientes pasos:

a) convertir 17-cetoesteroides de fórmula III**Fórmula**

donde

R3 puede ser hidrógeno o el grupo**Fórmula**

donde

R30, R31, R32 pueden ser independientemente unos de otros hidrógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-alcoxilo;

R5 puede ser hidrógeno, hidroxilo, o junto con R6, puede ser un enlace doble;

R6 puede ser hidrógeno, junto con R5 o R7, puede ser un enlace doble; o junto con R7, puede ser un grupo -CH2 en posición α o β;

R7 puede ser hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C1-C4-tioacilo; junto con R6, puede ser un enlace doble o un grupo -CH2 en posición α o β;

R10 puede ser hidrógeno, metilo o etilo;

R13 puede ser metilo, etilo;

R15 puede ser hidrógeno, C1-C4-alquilo, o junto con R16, puede ser un grupo -CH2 o un enlace doble;

R16 puede ser hidrógeno, o junto con R15, puede ser un grupo -CH2 o un enlace doble, en presencia de una base, con un prop-1-in-3-oléter de fórmula IV **Fórmula**

Proceso para la preparación de 17-(3-hidroxipropil)-17-hidroxiesteroides

La presente invención se relaciona con un proceso para preparar 17a-(3-hidroxi-propil)-17p-hidroxiesteroides, con los intermedios del proceso en sí mismos, y con un proceso para preparar y usar los intermedios en la preparación 5 de esteroide-21,17-espirolactonas, en particular, drospirenona.

Los 17a-(3-hidroxipropil)-17p-hidroxiesteroides de fórmula I

sirven como sustancias de partida para la síntesis de esteroide-21,17-carbolactonas con actividad farmacológica, tales como, por ejemplo, la eplerenona (9a,11 a-epoxi-7 a-metoxi-carbonil-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17- 1 carbolactona), la drospirenona (6p,7P;15p,16P-di-metilen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona, la espironolactona (7a-acetiltio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona, la canrenona (3-oxo-17a-pregna-4,6-dien- 21,17-carbolactona) y la prorenona (6p,7P-metilen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona).

La síntesis de estas esteroide-21,17-espirolactonas se producen mediante la oxidación de los 17p-(3-hidroxipropil)- 17a-hidroxiesteroides correspondientes

Oxidación

con oxidantes apropiados, tales como ácido crómico (Sam et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), clorocromato de piridinio (EP 75189), dicromato de piridinio (Bittler etal; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch etal. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584), bromato de potasio en presencia de un catalizador de rutenio (EP 918791), o con un hipoclorito de un metal alcalino o alcalinotérreo en presencia de un catalizador TEMPO (WO 27/9821); y 2 opcionalmente después de eliminar el agua con un proceso catalizado por ácido.

Los 17-(3-hidroxipropil)-17-hidroxiesteroides pueden prepararse mediante la hidrogenación de 17-(3-hidroxi-1- propinil)-17-hidroxiesteroides. La síntesis de los 17-(3-hidroxi-1-propinil)-17-hidroxiesteroides tiene lugar mediante la adición inducida por bases de prop-1-in-3-ol a los 17-cetoesteroides correspondientes [Bittler et al.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch etal.: J. Med. Chem, 1987, 3, 143-149; EP 75189 B1].

El uso de prop-1-in-3-ol (alcohol propargílico) como unidad estructural funcionalizada C3 tiene la desventaja de que su inestabilidad con relación a las bases resulta en la formación de subproductos considerables (en particular, 17- etinil-esteroides).

En general, la inestabilidad del alcohol propargílico complica el aislamiento del producto puro y reduce el 5 rendimiento.

El documento EP75189A describe (página 12, ejemplo F) 17alfa-(3-hidroxi-1-propinil)-6beta17beta;15beta,16beta- dimetileno-5beta-androstano-3beta,5beta,17beta-triol, que se sintetizó a partir de 3beta15beta-dihidroxi- 6beta,7beta;15beta,16beta-dimetileno-5beta-androstano-17-ona y alcohol propargílico. Dicho compuesto es un intermedio útil para la preparación de 21,17-espirolactonas esteroides farmacéuticamente activas, en particular 1 drospirenona.

SAM K. M. et al., "Steroidal Spiro-.gamma-lactones that inhibit 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human placental microsomes" J. MED. CHEM., vol. 38, n 22, 1995, páginas 4518-4528, XP251283 página 452, esquema 2 describe un proceso para la producción de 21,17-espironolactonas esteroides, mediante el cual un tetrahidro(propiniloxi)2H-pirano se hace reaccionar con androstano-17-ona para conseguir un derivado de 17beta[3- 15 (tetrahidro-2H-piraniloxi)propil]androstano.

El objeto de la presente invención, por tanto, es proporcionar un proceso alternativo para preparar los 17a-(3- hidroxipropil)-17p-hidroxiesteroides de fórmula I a partir de los 17-cetoesteroides de fórmula III correspondientes, que posibilite preparar los compuestos deseados con un rendimiento y un grado de pureza mas elevados.

De acuerdo con la invención, este objeto se cumple con un proceso para preparar 17a-(3-hidroxipropil)-17P- 2 hidroxiesteroides de fórmula I

HO

R

OH

que comprende los siguientes pasos:

a) convertir 17-cetoesteroides de fórmula III

R

.1

donde

R3 puede ser hidrógeno o el grupo

donde

R3, R31, R32 pueden ser independientemente unos de otros hidrógeno, Ci-C4-alquilo o Ci-C4-alcoxilo;

R5 puede ser hidrógeno, hidroxilo, o junto con R6, puede ser un enlace doble;

R6 puede ser hidrógeno, junto con R5 o R7, puede ser un enlace doble; o junto con R7, puede ser un grupo -Chh en posición a o |3;

R7 puede ser hidrógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxicarbonilo, Ci-C4-tioacilo; junto con R6, puede ser un enlace doble o un grupo -CH2 en posición a o P;

R1 puede ser hidrógeno, metilo o etilo;

R13 puede ser metilo, etilo;

R15 puede ser hidrógeno, Ci-C4-alquilo, o junto con R16, puede ser un grupo -CH2 o un enlace doble;

R16 puede ser hidrógeno, o junto con R15, puede ser un grupo -CH2 o un enlace doble, en presencia de una base,

con un prop-1-in-3-oléter de fórmula IV

donde

R4, R41, R42 pueden ser independientemente unos de otros hidrógeno, CrC4-alquilo o Ci-C4-alcoxilo, para 15 proporcionar compuestos de fórmula general V

b) efectuar la hidrogenación catalítica completa de la función de alquino del compuesto V, y

c) eliminar los grupos protectores bencílicos.

Las bases apropiadas para la adición del propinoléter (paso a) son alcoholatos de metales alcalinos o 2 alcalinotérreos. Se prefieren los metilatos, los etilatos y los terf-butilatos de metales alcalinos. El terf-butilato de potasio (KOtBu) en THF ha probado ser un solvente particularmente apropiado. La adición preferiblemente se realiza a temperaturas dentro de un rango de entre °C y 5°C.

Con el objetivo de efectuar la hidrogenación completa de la función alquino, los compuestos de fórmula V se preparan como soluciones o suspensiones de acuerdo con métodos conocidos, en presencia de un catalizador 25 basado en un metal de transición con hidrógeno [V. Jáger y. H. G. Viehe, en "Methoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl), Volumen V/2a, pgs. 693-7]. Posteriormente, y sin que sea necesario aislarlo o purificarlo con antelación, el producto hidrogenado puede desbencilarse para obtener los compuestos de fórmula I, en presencia, por ejemplo, de Pd/carbón con hidrógeno [Larcheveque et al., Tetrahedron; 1988, 44, 647-6418] o por medio de una reducción de Birch [Itoh etal., Tetrahedron Lett.; 1986; 27, 545-548]. 3

Como catalizadores para la hidrogenación de la función alquino, preferiblemente se usa níquel Raney o paladio con distintos materiales portadores.

La desbencilación catalítica se efectúa en presencia de catalizadores de hidrogenación apropiados basados en metales de transición, preferiblemente, Pd/carbón o Pd(OH)2/carbón. Los solventes especialmente apropiados para este paso son los solventes próticos, tales como, p.ej., el etanol.

Como alternativa a la desbencilación por hidrogenación, la eliminación del grupo bencilo puede también llevarse a cabo por medio de una reducción de Birch. Con este fin, el producto hidrogenado se convierte en una mezcla de solventes inertes con metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o metales alcalinostérreos (calcio). Preferiblemente, como solvente se usa una mezcla de NH3 líquido o una amina primaria, y un solvente etérico (tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano, Diglyme, etc.). Como reductor se prefiere el litio o el sodio. De acuerdo con la invención, la reducción de Birch especialmente preferiblemente se lleva a cabo en una mezcla de solventes que comprende NH3 líquido y dimetoxietano con litio.

El rendimiento de compuestos de fórmula I de la reducción de Birch es comparable al de la desbencilación catalítica.

Además, la presente invención se relaciona con los compuestos de fórmula V como intermedios, y con un proceso para prepararlos, a saber, un proceso para preparar compuestos de fórmula V

que comprende el siguiente paso a) convertir 17-cetoesteroides de fórmula III

R3 puede ser hidrógeno o el grupo

donde

R3, R31, R32 pueden ser independientemente unos de otros hidrógeno, Ci-C4-alquilo o Ci-C4-alcoxilo;

R5 puede ser hidrógeno, hidroxilo, o junto con R6, puede ser un enlace doble;

R6 puede ser hidrógeno, junto con R5 o R7, puede ser un enlace doble; o junto con R7, puede ser un grupo -CH2 en posición a o (3;

R7 puede ser hidrógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxicarbonilo, Ci-C4-tioacilo; junto con R6, puede ser un enlace doble o un grupo... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar 17a-(3-hidroxipropil)-17p-hidroxiesteroides de fórmula I

que comprende los siguientes pasos:

a) convertir 17-cetoesteroides de fórmula III

donde

R3 puede ser hidrógeno o el grupo

donde

R3, R31, R32 pueden ser independientemente unos de otros hidrógeno, Ci-C4-alquilo o Ci-C4-alcoxilo;

R5 puede ser hidrógeno, hidroxilo, o junto con R6, puede ser un enlace doble;

R6 puede ser hidrógeno, junto con R5 o R7, puede ser un enlace doble; o junto con R7, puede ser un grupo -CH2 en posición a o p;

R7 puede ser hidrógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxicarbonilo, Ci-C4-tioacilo; junto con R6, puede ser un enlace doble

o un grupo -CH2 en posición a o P;

R1 puede ser hidrógeno, metilo o etilo;

R13 puede ser metilo, etilo;

R15 puede ser hidrógeno, Ci-C4-alquilo, o junto con R16 * * * 2, puede ser un grupo -CH2 o un enlace doble;

R16 puede ser hidrógeno, o junto con R15, puede ser un grupo -CH2 o un enlace doble, en presencia de una base,

con un prop-1-in-3-oléter de fórmula IV

donde

R4, R41, R42 pueden ser independientemente unos de otros hidrógeno, Ci-C4-alquilo o Ci-C4-alcoxilo, para proporcionar compuestos de fórmula general V

b) efectuar la hidrogenación catalítica completa de la función de alquino del compuesto V, y

c) eliminar los grupos protectores bencílicos.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual, en el paso a), se emplean compuestos de fórmula III, donde

R5 es hidrógeno o hidroxilo;

R6 es hidrógeno, o junto con R7, es un grupo -CH2 en posición a o (3;

R7 es hidrógeno o un grupo -CH2 en posición a o p;

R1 es hidrógeno, metilo o etilo;

R13 es metilo, etilo;

R15 es hidrógeno, Ci-C4-alquilo, o junto con R16, es un grupo -CH2;

R16 es hidrógeno, o junto con R15, es un grupo -CH2.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar el compuesto la

donde, en el paso a), el compuesto Illa

y en los pasos b) y c), se continúa con la conversión hasta obtener el compuesto la.

4. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que en el paso a), el prop-1- in-3-oléter es el compuesto de fórmula IVa

en presencia de una base, y con un prop-1-in-3-oléter de fórmula IVa

6. Intermedios de fórmula V

donde

los radicales R3, R5, R6, R7, R1, R13, R15, R16, R4, R41 y R42 tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

7. Intermedios de acuerdo con la reivindicación 6, a saber, compuestos de fórmula Va

donde

los radicales R3, R4, R41 y R42 tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

8. Intermedios de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, a saber, compuestos de fórmula Vb

donde

el radical R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1.

9. Intermedio de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 8, a saber: 6p ,7P; 15P, 16P-dimetilen-l7a-(3- benciloxipropinil)androstan-3p,5p,17P-triol.

1. Proceso para preparar intermedios de fórmula V

a) convertir 17-cetoesteroides de fórmula III

donde

R3 puede ser hidrógeno o el grupo

donde

on OH OO

R , R , R pueden ser independientemente unos de otros hidrógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-alcoxilo;

R5 puede ser hidrógeno, hidroxilo, o junto con R6, puede ser un enlace doble;

R6 puede ser hidrógeno, junto con R5 o R7, puede ser un enlace doble; o junto con R7, puede ser un grupo -CH2 en posición a o (B;

R7 puede ser hidrógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxicarbonilo, Ci-C4-tioacilo; junto con R6, puede ser un enlace doble 5 o un grupo -CH2 en posición a o (3;

R1 puede ser hidrógeno, metilo o etilo;

R13 puede ser metilo, etilo;

R15 puede ser hidrógeno, Ci-C4-alquilo, o junto con R16, puede ser un grupo -CH2 o un enlace doble;

R16 puede ser hidrógeno, o junto con R15, puede ser un grupo -CH2 o un enlace doble, en presencia de una base,

con un prop-1 -in-3-oléter de fórmula IV

donde

R4, R41, R42 pueden ser independientemente unos de otros hidrógeno, CrC4-alquilo o Ci-C4-alcoxilo.

11. Proceso para la preparación de 21,17-espirolactonas esteroides de fórmula general II que lleva a cabo mediante 15 la oxidación de los 17a-(3-hidroxipropil)-17|B-hidroxiestero¡des correspondientes de fórmula general I

caracterizado por que

los 17a-(3-hidroxipropil)-17|3-hidroxiesteroides de fórmula general I se sintetizan mediante la hidrogenación catalítica completa de la función alquino de los compuestos de fórmula general V:

y la eliminación de los grupos protectores bencílicos, y

en donde los radicales R3, R5, R6, R7, R1, R13, R15, R16, R4, R41 y R42 de las fórmulas I, II y V tienen el mismo

significado indicado en la reivindicación 1.

12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11 caracterizado por que

los 17a-(3-hidroxipropil)-17p-hidroxiesteroides de fórmula general I se sintetizan mediante la hidrogenación catalítica completa de la función alquino de los compuestos de fórmula general Va:

en donde los radicales R3, R4, R41 y R42 tienen el mismo significado indicado en la reivindicación 1.

13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de la 21,17-espirolactona esteroide de fórmula IIa que se lleva a cabo mediante la oxidación del 17a-(3-hidroxipropil)-17p-hidroxiesteroide correspondiente de fórmula Ia

el 17a-(3-hidroxipropil)-17p-hidroxiesteroide de fórmula Ia se sintetiza mediante la hidrogenación catalítica completa de la función alquino del compuesto Vb: