N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Z es un grupo seleccionado entre naftilo, fenilo y Het1, estando dicho grupo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2;

Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alquiloxi (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R10; Het2; y Het3; en donde cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar sustituido independientemente con uno a tres R10;

R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, Cl, F y R6; o Het3;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en donde cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a cinco F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het2 "unido a C"; en donde cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o

R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, puenteado de 7 a 9 miembros;

R9 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F;

Het1; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente por uno a tres R6;

R10 es F, Cl o R6;

R11 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het1 "unido a C"; o

fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

Het1 es un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C4)-alquileno (C0-C4) y cicloalquilo (C3-C8);

Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en donde alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está "unido a N", está ausente.

N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje

La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procesos para su preparación y a intermedios usados en dichos procesos.

Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables, incluyendo los miocitos del músculo y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En células neuronales, los canales de sodio son responsables principalmente de generar la elevación del potencial de acción. De este modo, los canales de sodio son esenciales para la iniciación y propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. La función propia y adecuada de los canales de sodio es por lo tanto necesaria para la función normal de la neurona. En consecuencia, se cree que la función aberrante del canal de sodio subyace a una serie de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(2): 2435-45 (22) para una revisión general a los trastornos hereditarios de los canales iónicos) incluyendo la epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-62 (24)), arritmia (Noble D., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (22)) miotonia (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2)), y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (24)).

Actualmente existen al menos nueve miembros conocidos de la familia de las subunidades alfa de canales de sodio dependientes de voltaje (CSDV). Los nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia de CSDV se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Nav1.x (todos menos SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia de Navlx puede subdividirse funcionalmente en dos grupos, aquellos que son sensibles al bloqueo por tetrodoxina (sensibles a TTX o a s-TTX) y aquellos que son resistentes al bloqueo por tetrodoxina (resistentes a TTX o a r-TTX).

El CSDV Nav1.7 (PN1, SCN9A) es sensible al bloqueo por tetrodoxina y se expresa preferentemente en neuronas periféricas simpáticas y sensoriales. El gen SCN9A se ha clonado a partir de una serie de especies, incluyendo seres humanos, rata, y conejo y muestra ~9 % de identidad de aminoácidos entre los genes de humano y de rata (Toledo-Aral y col, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).

Un número en aumento de pruebas sugieren que Nav1.7 puede jugar un papel clave en varios estados de dolor, incluyendo dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La eliminación del gen SNC9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo a una reducción en los umbrales de dolor mecánico y térmico y a la reducción o eliminación de respuestas inflamatorias dolorosas (Nassar y col, Proc Nati Acad Sci USA, 11 (34): 1276-11 (24)). En seres humanos, se ha mostrado que la proteína Nav1.7 se acumula en neuromas, de manera particular en neuromas dolorosos (Kretschmer y col. Acta. Neurochir. (Viena), 144(8): 83-1 (22)). Las mutaciones de ganancia de función de Nav1.7, tanto familiares como esporádicas, se han relacionado con eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por dolor ardiente e inflamación de las extremidades (Yang y col, J. Med. Genet, 41(3): 171-4 (24), y el trastorno de dolor paroxístico extremo (Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 55-7 (27)). En congruencia con esta observación está el informe de que los bloqueantes no selectivos de los canales de sodio lidocaina y mexiletina pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia familiar (Legroux-Crepel y col, Ann. Dermatol Venereol, 13: 429-433) y la carbamazepina es efectiva en la reducción del número y gravedad de ataques en la EDPE (Fertleman y col, Neuron.; 52(5):767-74 (26). Se encuentran evidencias adicionales del papel de Nav1.7 en las mutaciones de fenotipo de pérdida de función del gen SCN9A. Cox y colaboradores (Nature, 444(7121 ):894-8 (26)) fueron los primeros en notificar una asociación entre las mutaciones de pérdida de función de SNC9A y la indiferencia congénita al dolor (ICD), un trastorno raro autosómico recesivo caracterizado por una completa indiferencia o insensibilidad a estímulos dolorosos. Estudios posteriores han revelado una serie de distintas mutaciones que dan como resultado una pérdida de función del gen SCN9A y el fenotipo CIP (Goldberg y col, Clin Genet.; 71(4): 311-9 (27), Ahmady col, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (27)).

Los inhibidores de Nav1.7 son por lo tanto potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente dolor, incluyendo: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático, dolor inflamatorio; dolor visceral; dolor nociceptivo incluyendo dolor postquirúrgico; y tipos de dolor mixtos que implican a las visceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor del cáncer, dolor de espalda y orofacial.

Se conocen determinados inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje útiles en el tratamiento del dolor. Por lo tanto el documento WO-A- 25/13914 desvela derivados de heteroarilamino sulfonilfenilo, el documento WO-A-28/118758 aril sulfonamidas y el documento WO-A-29/12242 N-tiazolil bencenosulfonamidas.

Existe, sin embargo, una necesidad continua para proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que sean buenos candidatos a fármacos.

Preferentemente, los compuestos son inhibidores selectivos del canal Nav1.7. Es decir, los compuestos preferidos muestran una afinidad para el canal Nav1.7 sobre otros canales Nav. En particular, deben mostrar una afinidad por el canal Nav1.7 que es mayor que su afinidad por los canales Nav1.5. De manera ventajosa, los compuestos deben mostrar poca o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.

La selectividad para el canal Nav1.7 sobre el Nav1.5 puede conducir potencialmente a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarlos. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, se cree que dicha selectividad reduce cualquier efecto secundario cardiovascular que pueda asociarse con la afinidad por el canal Nav1.5. Preferentemente, los compuestos demuestran una selectividad de 1 veces, más preferentemente 3 veces, lo más preferentemente 1 veces, para el canal Nav1.7 cuando se compara con su selectividad por el canal Nav1.5 a la vez que mantienen una buena potencia por el canal Nav1.7.

Además, los compuestos preferidos deben tener una o más de las siguientes propiedades: absorberse bien por el tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables; tener un buen perfil metabóllco, en particular con respecto a la citotoxicidad o alergenicidad de cualquier metabolito formado; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables a la vez que aún retienen su perfil de actividad como inhibidores del canal Nav1.7. Estos deben ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Los fármacos candidatos ideales deben existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.

Ahora hemos descubierto nuevos inhibidores de Nav1.7 de sulfonamida.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Z es un grupo seleccionado entre naftilo, fenilo y Het-i, estando dicho grupo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2;

Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre F; Cl; CN; alquilo (Ci-C8), opcionalmente sustituido con clcloalqullo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alqulloxl (C-i-Cs), opcionalmente sustituido Independientemente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opclonalmente sustituido independientemente con uno a tres R1; HeÍ2 y Het3; en la que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opclonalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar sustituido independientemente con uno a tres R1;

R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres

F;

R2, R3, R4 son Independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre CN,

Cl, F y R6; o Het3;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en la que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a cinco F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (Ci-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het2 "unido a C"; en la que cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R1; o

R7 y R8, tomados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Z es un grupo seleccionado entre naftilo, fenilo y Het1, estando dicho grupo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2;

Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre F; Cl; CN; alquilo (Ci-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alquiloxi (Ci-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R1; Het2; y Het3; en donde cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar sustituido independientemente con uno a tres R1;

R1 es alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres

F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre CN,

Cl, F y R6; o Het3;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (Ci-C6) y alquiloxi (C1-C6), en donde cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a cinco F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (Ci-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het2 "unido a C"; en donde cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R1; o

R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, puenteado de 7

a 9 miembros;

R9 es F; alquiloxi (CrCe); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F;

Het1; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente por uno a tres R6;

R1 es F, Cl o R6;

R11 es F; alquiloxi (CrCe); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het1 "unido a C"; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

Het1 es un heteroarilo de 6, 9 o 1 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno;

Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (Ci-C4)-alquileno (C-C4) y cicloalquilo (C3-C8);

Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo (CrCe) o cicloalquilo (C3-C8), en donde alquilo (Ci-C6) y cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está "unido a N", está ausente.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es fenilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que Z es fenilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que Z es fenilo sustituido en posición para

con Y2.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es un heteroarilo de 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 5, en el que Z es piridilo opcionalmente sustituido

independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 o 6, en el que Z es piridilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6 o 7, en el que Z es piridilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2, y en el que dicho piridilo está orientado como se indica a continuación:

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho piridilo está 2-sustituido o, donde está disustituido, 2 y 3-sustituido.

1. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R1 es alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3- Ce).

11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R2, R3 y R4 son independientemente H

o F.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es (i) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, Cl, F y R6; o (ii) un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es (i) fenilo opcionalmente sustituido con CN, Cl, F o R6; o (ii) un heteroarilo seleccionado entre pirazolilo, piridilo o pirimidinilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con alquiloxi (C1-C6) o alquiloxi (C1-C6) sustituido, si la valencia lo permite, por uno a cinco F.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R6 es un grupo seleccionado entre

CH3, C2H5, CF3, -OCHs, -OC2H5 u -CF3.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.

17. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso como un medicamento.

18. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento del dolor.

19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el dolor es dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio.