Diagnóstico clínico de fibrosis/cirrosis hepática usando biomarcadores de proteínas plasmáticas humanas poco abundantes.

Un procedimiento de detección y evaluación de la gravedad de la fibrosis o cirrosis hepática,

que comprende:

a) determinar el nivel de al menos un polipéptido asociado a HF en una muestra biológica obtenida de un paciente; y

b) comparar dicho nivel de (a) con un nivel de control de dicho polipéptido asociado a HF para determinar un diagnóstico positivo o negativo de dicha fibrosis o cirrosis;

en el que dicho al menos un polipéptido asociado a HF comprende proteína zeta/delta 14-3-3; y en el que la muestra biológica es suero o plasma.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2010/001343.

Solicitante: THE CHANCELLOR, MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF OXFORD.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Wellington Square Oxford OX1 2JD REINO UNIDO.

Inventor/es: DWEK, RAYMOND, A., ZITZMANN,NICOLE, GANGADHARAN,BEVIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • G01N33/574 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.
  • G01N33/576 G01N 33/00 […] › para la hepatitis.
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

PDF original: ES-2527455_T3.pdf

 

Diagnóstico clínico de fibrosis/cirrosis hepática usando biomarcadores de proteínas plasmáticas humanas poco abundantes.
Diagnóstico clínico de fibrosis/cirrosis hepática usando biomarcadores de proteínas plasmáticas humanas poco abundantes.

Fragmento de la descripción:

Diagnóstico clínico de fibrosis / cirrosis hepática usando biomarcadores de proteínas plasmáticas humanas poco abundantes

Campo

La presente solicitud se refiere, en general, a procedimientos para diagnosticar fibrosis o cirrosis hepática usando un panel de anticuerpos dirigidos contra un panel novedoso de biomarcadores de cicatrización hepática muy poco abundantes. Estas proteínas novedosas también pueden servir como biomarcadores para hepatitis, carcinoma hepatocelular(CHC) así como dianas de fármaco para cicatrización hepática, hepatitis y CHC.

Antecedentes

Fibrosis hepática. La fibrosis hepática (fibrosis del hígado) es una respuesta a la cicatrización caracterizada por la acumulación excesiva de tejido cicatricial (es decir, matriz extracelular) en el hígado. Los elementos estructurales normales de los tejidos se reemplazan con cantidades excesivas de tejido cicatricial no funcional. La biopsia hepática por punción es la herramienta primaria para el diagnóstico y la evaluación de fibrosis pero existen una serie de limitaciones y desventajas bien documentadas para esta técnica, incluyendo el malestar del paciente, dolor, hemorragia y la muerte en raros casos. Además, una biopsia puede ser poco fiable si la fibrosis no es homogénea en todo el hígado. La fibrosis hepática puede estar provocada por diversos factores, incluyendo alcohol y virus.

Cirrosis. La cirrosis hepática es la forma más grave de cicatrización hepática, a diferencia de la fibrosis hepática, en general se considera que es irreversible y nodular. La cirrosis es la causa de más de 6. muertes cada año en el Reino Unido y aproximadamente 27. en los EE. UU., lo que la convierte en la novena causa principal de muerte (MacSween et al., (22), Pathology of the Liver, 4a edición, Churchill Livingstone). La cirrosis es un factor de riesgo principal para CHC y, en esta fase de cáncer de hígado, en único enfoque curativo es el trasplante de hígado. En el caso de cáncer de hígado inducido víricamente, la cicatrización hepática y el CHC puede volver a aparecer después del trasplante. Es imprescindible diagnosticar la fibrosis en las fases tempranas de cicatrización hepática reversible de forma que se pueda prevenir la cirrosis irreversible.

Virus de la hepatitis C. Aproximadamente 17 millones de personas en todo el mundo, es decir, un 3 % de la población mundial (véase, por ejemplo, WHO, J. Viral. Hepat, 1999; 6: 35-47), y aproximadamente 4 millones de personas en los Estados Unidos están infectados con el virus de la hepatitis C (VHC, HepC). El VHC es de las causas destacadas de fibrosis y cirrosis hepática. Aproximadamente un 8 % de los infectados de forma grave por el VHC se vuelven infectados de forma crónica. Por consiguiente, el VHC es una causa principal de hepatitis crónica. Una vez se está infectado de forma crónica, el virus casi nunca se elimina sin tratamiento. En casos raros, la infección por VHC provoca una enfermedad clínicamente aguda e incluso insuficiencia hepática. La infección por VHC crónica puede variar radicalmente entre individuos, en los que algunos tendrán una hepatopatía clínicamente insignificante o mínima y nunca desarrollarán complicaciones y otros tendrán una hepatitis crónica clínicamente aparente y podrán llegar a desarrollar fibrosis y cirrosis. Aproximadamente un 2 % de los individuos con VHC que desarrollan cirrosis desarrollarán enfermedad hepática en la fase final y tendrán un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de hígado primario.

Existe la necesidad de obtener procedimientos mejorados de diagnóstico de fibrosis hepática y cirrosis hepática en pacientes.

El documento US 25/136489 A1 y Devanshi Seth et al: "Gene Expression Profiling of Alcoholic Liver Disease in the Baboon (Papio hamadryas) and Human Liver", The American Journal of Pathology, vol. 153, n.° 6, 1 de diciembre de 23, páginas 233-2317 se refiere a biomarcadores para hepatopatías y procedimientos para el uso de los mismos.

Sumario de la invención

La presente invención es como se define en las reivindicaciones. Específicamente, la invención proporciona los siguientes puntos 1 a 4:

1. Un procedimiento de detección y evaluación de la gravedad de la fibrosis o cirrosis hepática, que comprende:

a) determinar el nivel de al menos un polipéptido asociado a HF en una muestra biológica obtenida de un paciente; y

b) comparar dicho nivel de (a) con un nivel de control de dicho polipéptido asociado a HF para determinar un diagnóstico positivo o negativo de dicha fibrosis o cirrosis;

en el que dicho al menos un polipéptido asociado a HF comprende proteína zeta/delta 14-3-3; y en el que la muestra biológica es suero o plasma.

2. Un procedimiento para la gradación de la gravedad de la fibrosis hepática, que comprende:

a) determinar el nivel de al menos un polipéptido asociado a HF en una muestra biológica obtenida de un paciente; y

b) comparar dicho nivel de polipéptidos asociados a HF en dicha muestra biológica del paciente con el nivel predeterminado de dichos polipéptidos asociados a HF en una población de pacientes que varía de sin fibrosis a cirrosis;

en el que dicho al menos un polipéptido asociado a HF comprende proteína zeta/delta 14-3-3; y en el que la muestra biológica es suero o plasma.

3. Un procedimiento de determinación del pronóstico de fibrosis hepática, que comprende:

a) determinar el nivel de un polipéptido asociado a HF en una muestra biológica obtenida de un paciente; y

b) comparar dicho nivel de (a) con un nivel de control de dicho polipéptido asociado a HF para determinar un diagnóstico positivo o negativo de dicha fibrosis;

en el que dicho polipéptido asociado a HF es proteína zeta/delta 14-3-3; y en el que la muestra biológica es suero o plasma.

4. Uso de un kit para realizar cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención, en el que el kit comprende un agente asociado a HF que detecta específicamente el polipéptido asociado a HF proteína zeta/delta 14-3-3.

La descripción divulga también un procedimiento de detección de fibrosis y cirrosis, que comprende: (a) determinar el nivel de un polipéptido asociado a HF en una muestra biológica obtenida de un paciente; y (b) comparar dicho nivel (a) con un nivel de control de dicho polipéptido asociado a HF para determinar un diagnóstico positivo o negativo de dicha fibrosis. Estos biomarcadores se pueden aplicar a cualquier enfermedad que presente fibrosis tal como fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis cardíaca, fibrosis cutánea, fibrosis pancreática y similares, pero en modos de realización específicos la fibrosis es fibrosis hepática. La presente descripción selecciona el polipéptido del grupo que consiste en: proteína zeta/delta 14-3-3, adiponectina, afamina, alfa-1-antitripsina, alfa-2-HS-glucoproteína, apolipoproteína C-lll, apolipoproteína E, cadena beta de la proteína de unión a C4b, complemento C3dg intacto/escindido, globulina de unión a corticoesteroide, cadena gamma de fibrinógeno, beta haptoglobina a pH 5,46 - 5,49, proteína relacionada con haptoglobina, hemopexina, cadena J de inmunoglobulina, alfa-2-glucoproteína rica en leucina, proteína inhibidora de transferencia lipídica, proteína de unión a retinol 4, paraoxonasa/arilesterasa sérica 1, globulina de unión a hormona sexual y cinc-alfa-2-glucoproteína. Estos biomarcadores se pueden usar junto con polipéptidos en el documento WO/28/3151 incluyendo, fragmentos de cadena pesada de H4 inhibidora de inter-a-tripsina, a1 antiquimotripsina, apolipoproteína L1, prealbúmina, albúmina, isoformas de proteína similar a antígeno de CD5, beta 2 glucoproteína I, a2 macroglobulina y componentes de inmunoglobulina, a1, cadenas a2 y (3 de haptoglobina, componentes del complemento (C3, C4 y proteína relacionada con el factor H 1), adiponectina, ApoE, protrombina, clusterina y angiotensinógeno. En otros modos de realización, la fibrosis incluye la regulación de polipéptidos asociados a HF. En otros modos de realización, la muestra se toma de sangre, suero o plasma.

La descripción divulga un procedimiento para detectar un polipéptido asociado a HF que comprende: a) aislar una muestra biológica de un paciente con fibrosis o cirrosis, b) aislar una muestra biológica de un paciente sin fibrosis, c) analizar las muestras de a) y b) usando 2D-PAGE, y d) comparar los resultados de 2D-PAGE para identificar los polipéptidos con expresión diferencial entre pacientes con y sin fibrosis o cirrosis. Cuando se usa 2D-PAGE, se pueden detectar biomarcadores usando intervalos de pH amplios usados comúnmente tales como pH 3-1, pH 3-11 o pH 4-7. Los biomarcadores muy poco abundantes se pueden detectar... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de detección y evaluación de la gravedad de la fibrosis o cirrosis hepática, que comprende:

a) determinar el nivel de al menos un polipéptido asociado a HF en una muestra biológica obtenida de un paciente; y

b) comparar dicho nivel de (a) con un nivel de control de dicho polipéptido asociado a HF para determinar un diagnóstico positivo o negativo de dicha fibrosis o cirrosis;

en el que dicho al menos un polipéptido asociado a HF comprende proteína zeta/delta 14-3-3; y en el que la muestra biológica es suero o plasma.

2. Un procedimiento para la gradación de la gravedad de la fibrosis hepática, que comprende:

a) determinar el nivel de al menos un polipéptido asociado a HF en una muestra biológica obtenida de un paciente; y

b) comparar dicho nivel de polipéptidos asociados a HF en dicha muestra biológica del paciente con el nivel predeterminado de dichos polipéptidos asociados a HF en una población de pacientes que varía de sin fibrosis a cirrosis;

en el que dicho al menos un polipéptido asociado a HF comprende proteína zeta/delta 14-3-3; y en el que la muestra biológica es suero o plasma.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que la fibrosis incluye la regulación diferencial de polipéptidos asociados a HF.

4. Un procedimiento de determinación del pronóstico de fibrosis hepática, que comprende:

a) determinar el nivel de un polipéptido asociado a HF en una muestra biológica obtenida de un paciente;

y

b) comparar dicho nivel de (a) con un nivel de control de dicho polipéptido asociado a HF para determinar un diagnóstico positivo o negativo de dicha fibrosis;

en el que dicho polipéptido asociado a HF es proteína zeta/delta 14-3-3; y en el que la muestra biológica es suero o plasma.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la fibrosis se caracteriza por la regulación diferencial de polipéptidos asociados a HF.

6. Uso de un kit para realizar el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el kit comprende un agente asociado a HF que detecta específicamente el polipéptido asociado a HF proteína zeta/delta 14-3-3.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que dicho agente es un anticuerpo o equivalente funcional del mismo que se une a la proteína zeta/delta 14-3-3.


 

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