Derivado de ácido aminocarboxílico y uso médico del mismo.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

1-({6-[3-(4-fluorofenil)propoxi]-1-metil-3,

4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilato de metilo, 1-({6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilato de metilo, 1-({6-[2-(4-isopropilfenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilato de metilo, 1-[(6-{[(2R)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxilato de metilo,

1-[(6-{[(2S)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxilato de metilo,

1-({1-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)propoxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato de metilo,

1-[(6-{[1-(4-fluorobencil)ciclopropil]metoxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato de metilo, 1-[(6-{[(2S)-3-(2,4-difluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxilato de metilo,

1-[(6-{[(2S)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxilato de metilo,

1-[(6-{[(2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropil]oxi}--3-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxilato de metilo,

Clorhidrato de ácido 1-({6-[2-(4-isopropilfenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico Ácido 1-[(6-{[(2R)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxílico, Ácido 1-[(6-{[(2S)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxílico, Ácido 1-({1-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)propoxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[(6-{[1-(4-fluorobencil)ciclopropil]metoxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico, Ácido 1-[(6-{[(2S)-3-(2,4-difluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxílico, Ácido 1-[((6-{[(2S)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxílico

Ácido 1-[(6-{[(2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxílico, Ácido 1-({6-cloro-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico, Ácido 1-({6-[4-(4-clorofenil)butoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico, Clorhidrato de ácido

1-({6-[3-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico Clorhidrato de ácido

1-[(6-{[1-(4-clorobencil)ciclopropil]metoxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico, Clorhidrato de ácido

1-[((6-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico, Clorhidrato de ácido 1-({6-[4-(4-fluorofenil)butoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico, 1-[(6-{[(2E)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-enil]oxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalenil-2-il)metil]azetidinacarboxilato de metilo,

1-[(6-{[(2E)-2-(4-fluorobencil)butil]oxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalenil-2-il)metil]azetidinacarboxilato de metilo, 1-[(6-{[(2R)-2-(4-fluorobencil)-3-metilbutil]oxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidinacarboxilato de metilo, 1-[(6-{[(2S)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalenil-2-il)metil]azetidina-3-carboxilato de metilo,

1-{[1-cloro-6-(3-ciclohexilpropoxi)-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidina-3-carboxilato de metilo, 1-({1-cloro-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-3,4-dihidronatalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato de metilo, 1-[(1-cloro-6-{[(2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropil]oxi}-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3- carboxilato de metilo,

1-({6-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxilato de metilo, 1-({6-[2-(4-fluorofenoxi)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxilato de metilo, 1-({6-[(4-isobutil-1,3-oxazol-2-il)metoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3- carboxilato de metilo, 1-({6-[3-(4-metoxifenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxilato de metilo, 1-({6-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxilato de metilo, 1-({6-[3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-fluorobencil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carb oxilato de metilo

Derivado de ácido aminocarboxílico y uso médico del mismo Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de capaz de unirse al receptor de esfingosina-1-fosfato (en lo sucesivo en el presente documento, abreviado "SIP"), que es útil como medicamento y un medicamento que contiene el mismo como principio activo.

Más específicamente, la presente invención se refiere a:

(1) un compuesto como se describe en el presente documento, que puede estar representado por la fórmula (I):

donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describen más adelante; una sal del mismo, una forma N-óxido del mismo; un solvato del mismo, o un profármaco del mismo; y

(2) un medicamento que contiene el compuesto como se describe en el presente documento, una sal del mismo, una forma N-óxido del mismo; un solvato del mismo, o un profármaco del mismo como principio activo.

Técnica antecedente

La esfingosina-1 -fosfato (S1P) representada por la fórmula (A) es un lípido que se sintetiza mediante el recambio metabólico intracelular de los esfingolípidos o la acción extracelular de la esfingosina quinasa secretora. Se destaca que la S1P actúa como mensajero intercelular e intracelular (Biochem. Pharm., 58, 201 (1999)).

O

II

HOx/Px(

HO

OH

NH2

(A)

Como receptores de la S1P, se conocen EDG-1 que es un receptor acoplado a proteína G y sus moléculas análogas, EDG-3, EDG- 5, EDG-6, y EDG-8 (también denominado SIP-i, SIP3, SI P2, SI P4, y SI P5, respectivamente). Se denominan familia de EDG junto con EDG-2, EDG-4, y EDG-7, que son receptores de ácido lisofosfatídico (LPA). Los receptores de S1P se unen a SI P y liberan señales en las células a través de proteína G acoplada con los receptores. Gs, Gi, Gq, y G12/13 etc. son proteínas G conocidas a las que se puede acoplar en receptor de S1P, y se considera que el receptor está implicado en respuestas tales como el incremento de la proliferación celular, la supresión de la proliferación celular, la inducción de quimiotaxis celular, y la inhibición de la quimiotaxis celular.

Como acción biológica de SI P, la inhibición de la migración de las células de músculo liso o células cancerosas, la agregación plaquetaria, la inducción de quimiotaxis celular, la inhibición de la quimiotaxis celular y similares se conocen en experimentos in vitro, y los resultados de los experimentos in vitro, se sabe que SI P muestra efectos de control de la presión arterial, de estimulación de la angiogénesis, de reducción del flujo sanguíneo renal, de inhibición de la fibrosis pulmonar, de estimulación de la vuelta de los linfocitos a los órganos linfáticos, y similares. Se considera que dichos diversos efectos fisiológicos están mediados por los receptores de SIP existentes en la membrana celular. Sin embargo, apenas se ha aclarado, a excepción de algunos casos cuyos subtipos de receptores de S1P median en estos efectos en la práctica.

Recientemente, a partir del estudio para ratones defectivos en EDG-1, está muy indicado que la S1P inducía la angiogénesis mediante EDG-1 (J. Clin. Invest. 106, 951 (2000)). Por lo tanto, se ha sugerido que se usa un agonista de EDG-1 como agonista para el tratamiento de enfermedades causadas por anangioplastia. Por ejemplo, se usa como agente para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad arterial periférica, tal como arterieesclerosis obliterante, tromboangiitis obliterante, enfermedad de Buerger, o neuropatía diabética; vena varicosa, tal como hemorroides, fisura anal, o fístula anal; aneurisma disección de aneurisma de la aorta, septicemia, enfermedad inflamatoria tal como angiitis, nefritis o neumonía, varias enfermedades edematosas implicadas en la isquemia de varios órganos y aumento de la permeabilidad sanguínea, por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, angina, coagulación intravascular diseminada (CID), pleuritis, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia de múltiples órganos, shock con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre, y similares. Asimismo, el agonista de EDG-1 también se

puede usar como agente para potenciar la cicatrización de heridas en la córnea, piel, órganos digestivos o similares, o bien, por ejemplo, como agente para la prevención y/o el tratamiento de las escaras, quemaduras, colitis ulcerosa, enfermedad de Chron, o similares. Además, el agonista de EDG-1 también se puede usar como activador preoperatorio, postoperatorio y/o pronóstico para los vasos sanguíneos que acompañan al transplante de varios órganos, por ejemplo, como activador de la adhesión de órganos trasplantados, tales como transplante de corazón, trasplante renal, trasplante dérmico o transplante de hígado.

Por otra parte, EDG-6 se localiza y se expresa en gran medida en las células de los sistemas linfático y hematopoyético, incluidos bazo, leucocitos, glándula linfática, timo, médula ósea, pulmones y similares, lo que sugiere la posibilidad de que EDG-6 esté estrechamente relacionado con los efectos de SI P en el curso de la inflamación o en el sistema inmunitario (Biochem. Biophys. Res. Commun., 268, 583 (2000)).

Por otra parte, se sabe que el polipéptido EDG-6 o su homólogo está Implicado en la ¡nmunomodulaclón, antünflamación y similares de un modo parecido a EDG-1, que da lugar a la posible utilidad de dichas sustancias en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus sistémlco erltematoso, artritis reumatolde, esclerosis múltiple, miastenia grave, distrofia muscular, y similares), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atóplca, enfermedad del polen, alergias alimentarias y alergias al fármaco químico (por ejemplo, anestésicos como la lldocaína), y similares) alergia, y similares), asma, enfermedades inflamatorias, Infecciones, úlcera llnfoma, tumor maligno (por ejemplo, cáncer y similares), leucemia, arteriesclerosis, enfermedades que implican Infiltración llnfocltarla en un tejido, tal como insuficiencia de varios órganos y lesión por reperfusión tras isquemia, shock con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre, y similares.

Mientras tanto, se ha sabido que EDG-8 se expresa principalmente en las neuronas, por tanto, EDG-8 se puede usar para tratar varias enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica).

De esta manera, se ha considerado que un fármaco que actúa sobre EDG-1, EDG-6, y/o EDG-8 es útil como fármaco preventivo y/o fármaco terapéutico para el rechazo al transplante, anulación del órgano transplantado, enfermedad del injerto contra el huésped (por ejemplo, enfermedades de injerto contra huésped provocadas aguda durante el transplante de médula ósea y similares), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, miastenia grave, y distrofia muscular), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedad del polen, alergias alimentarias y alergias al fármaco químico (por ejemplo, anestésicos como la lidocaína), y similares), asma, enfermedades inflamatorias, infecciones, úlcera, linfoma, tumor maligno (por ejemplo, cáncer), leucemia, arteriesclerosis, enfermedades que implican infiltración linfocitaria en un tejido, tal como insuficiencia de varios órganos y lesión por reperfusión tras isquemia, shock con incompatibilidad sanguínea durante la transfusión de sangre, y enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica). y similares.

En los últimos años se ha indicado que el agonista de EDG-1 es útil como inmunosupresor. Sin embargo, no hay descripción de que el agonista o antagonista de EDG-6 sea útil como inmunosupresor (véase el Documento de Patente 1: WO 03/061567).

Por otra parte, se ha divulgado que un compuesto representado por la fórmula (S):

donde Ar3 representa fenilo o naftilo; As representa carboxi, o similares; ns representa 2, 3, o 4; R1s y R2s representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno o fenilo que puede estar sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno; R3s representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4 que puede estar sustituido por de 1 a 3 átomos de hidroxi o halógeno; R4S representa cada uno independientemente hidroxi, un átomo de halógeno, carboxi, o similares; Cs representa alquilo C1-8, alcoxi C1-8, fenilo, o similares o Cs es cero; y Bs representa fenilo, alquilo C5-16, o similares (solo se extraen las partes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

1 -({6-[3-(4-fluorofenil)propoxi]-1 -metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilato de metilo, 1-({6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilato de metilo, 1-({6-[2-(4-isopropilfenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilato de metilo, 1-[(6-{[(2R)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxilato de metilo,

1-[(6-{[(2S)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxilato de metilo,

1-({1-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)propoxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato de metilo,

1 -[(6-{[1 -(4-fluorobencil)ciclopr°pil]metoxi}-1 -metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato de metilo, 1-[(6-{[(2S)-3-(2,4-difluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxilato de metilo,

1-[(6-{[(2S)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxilato de metilo,

1 -[(6-{[(2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropil]oxi}3-1 -metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxilato de metilo,

Clorhidrato de ácido 1-({6-[2-(4-isopropilfenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarbox[lico Ácido 1-[(6-{[(2R)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxilico, Ácido 1-[(6-{[(2S)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxilico, Ácido 1-({1-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)propoxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[(6-{[1-(4-fluorobencil)ciclopropil]metoxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[(6-{[(2S)-3-(2,4-difluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxilico, Ácido 1-[((6-{[(2S)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxilico

Ácido 1-[(6-{[(2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxilico, Ácido 1-({6-cloro-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilico,

Ácido 1-({6-[4-(4-clorofenil)butoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilico,

Clorhidrato de ácido

1-({6-[3-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico Clorhidrato de ácido

1-[(6-{[1-(4-clorobencil)ciclopropil]metoxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico,

Clorhidrato de ácido

1-[((6-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxilico,

Clorhidrato de ácido 1-({6-[4-(4-fluorofenil)butoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxilico, 1-[(6-[[(2E)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-enil]oxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalenil-2-il)metil]azetidinacarboxilato de metilo,

1-[(6-[[(2E)-2-(4-fluorobencil)butil]oxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalenil-2-il)metil]azetidinacarboxilato de metilo, 1-[(6-[[(2R)-2-(4-fluorobencil)-3-metilbutil]oxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidinacarboxilato de metilo, 1-[(6-[[(2S)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalenil-2-il)metil]azetidina-3-carboxilato de metilo,

1-{[1-cloro-6-(3-ciclohexilpropoxi)-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidina-3-carboxilato de metilo, 1-({1-cloro-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-3,4-dihidronatalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato de metilo, 1-[(1-cloro-6-{[(2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropil]oxi}-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3- carboxilato de metilo,

1-({6-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxilato de metilo, 1-({6-[2-(4-fluorofenoxi)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxilato de metilo, 1-({6-[(4-isobutil-1,3-oxazol-2-il)metoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3- carboxilato de metilo, 1-({6-[3-(4-metoxifenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxilato de metilo, 1-({6-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxilato de metilo, 1-({6-[3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-fluorobencil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carb oxilato de metilo,

Ácido

!-[((6-{[(2E)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-en¡l]ox¡}-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)nnetil]azet¡d¡na-3-carboxílico, Ácido 1-[((6-{[(2S)-2-(4-fluorobencil)butil]oxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carbox[lico,

Ácido 1-[(6-{[(2R)-2-(4-fluorobencil)-3-metilbutil]oxi}-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico, Ácido 1-[((1-cloro-6-{[(2S)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3- carboxílico, Ácido 1-[(6-{[(2S)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]- azetidin-3-carboxílico Ácido 1-{[1-cloro-6-(3-ciclohexilpropoxi)-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidina-3-carboxílico,

Ácido 1-({1-cloro-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[((1-cloro-6-{[(2S)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3- carboxílico, Ácido 1-[((6-{[(2E)2-(4-fluorofenoxi)etoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico,

Ácido 1-[((6-{[(2E)2-(4-fluorofenoxi)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[(4-isobutil-1,3-oxazol-2-il)metoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftlen-2-il}metil)azetidina-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(4-metoxifenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carbox[lico,

Ácido 1-[((6-{[(2E)3-(4-fluorofenoxi)propoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico,

Ácido 1-({6-[2-(4-fluorobencil)-3-hidroxipropoxi]-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxílico,

Ácido 1-[((1-cloro-6-{[(2S)-3-(2,4-difluorofen¡l)-2-metilpropil]oxi}-3,4-dih¡dro-2-naftalenil)met¡l]-3-azetidincarboxílico Ácido 1-({6-[(2-metoxi-6,propil-3-piridinil)metoxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico, Ácido 1-({6-hidroxi-5-(2-metoxi-4-propilbencil)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[(5-hidroxi-2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico, Ácido 1-({6-[(3-hidroxi-2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarbox[lico, Ácido 1-({6-(2-hidroxi-3-fenilpropoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(4-fluorofen¡l)-2-metox¡propox¡]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}met¡l)-3-azetidincarboxíl¡co,

Ácido 1-({6-[2-(4-fluorobenc¡l)-3-metox¡propox¡]-1-metil-3,4-dih¡dro-2-naftalenil}met¡l)-3-azetidincarboxíl¡co,

Ácido 1-[((1-{[(2S)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxílico. Ácido 1-({6-[3-(4-clorofen¡l)-3-h¡drox¡propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}met¡l)-3-azetidincarboxíl¡co,

Ácido 1-({6-[3-(4-clorofen¡l)-3-metox¡propox¡]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azet¡dincarboxíl¡co,

Ácido 1-({6-cloro-6-[3-(4,4-difluorociclohexil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarbox[lico, sodio,

1-({6-[(6-isobutil-3-piridinil)metoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naflalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato sódico,

Ácido 1-({6-[(2-isobutil-6-metoxi-4-piridinil)metoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naflalenil}metil)-3-azetidincarbox[lico, Ácido 1-({6-[(5-cloro-6-isobutil-3-piridinil)metoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naflalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[(2-metoxi-6-propil-3-piridinil)metoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naflalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido

1-t((6-{[6-isobutil-4-(trifluorometil)-3-piridinil]metoxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naflalenil)metil]-3-azetidincarboxílico, Ácido 1-({6-[(4-cloro-6-isobutil-3-piridinil)metoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[(4-metoxi-6-propil-3-piridinil)metoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({1-etil-6-(4-fenilbutoxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-1-etil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico

Ácido 1-({6-hidroxi-7-(2-metoxi-4-propilbencil)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-({6-[(4-ciclohexil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarbox[lico,

Ácido 1-[((6-{[4-(ciclobutiloxi)-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naflalenil)metil]-3- azetidincarboxílico,

Ácido 1-[((6-{[4-(c¡clopentilox¡)-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxílico.

Ácido 1-({6-[(2-ciano-4-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[((6-{[(2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxílico, Ácido 1-[((6-{[4-isobutil-2-(metilsulfonil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[((6-{[4-isopropoxi-2-(metilsulfonil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico, Ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1,7-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico,

Ácido 1-[((6-{[(2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropil]oxi}-1,7-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidincarboxílico, Ácido 1-[(6-{[(2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropil]oxi}-5-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]3- azetidincarboxílico,

Ácido 1-[(6-{[(2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropil]oxi}-7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]3- azetidincarboxílico,

Ácido 1-({7-metoxi-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico, y ácido 1-({6-(benciloxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico

una sal del mismo, una forma N-óxido del mismo; un solvato del mismo, o un profármaco del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma N-óxido del mismo; un solvato del mismo, o un profármaco del mismo.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para su uso como agonista de EDG-1.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para su uso en la prevención y/o tratamiento del rechazo de un trasplante de riñón, hígado corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, hueso, células de médula ósea y/o células de los islotes pancreáticos, enfermedades del colágeno: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, nefritis lúpica, linfoma, tumor maligno, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, diabetes autoinmune, fibrosis pulmonar, dermatitis atópica y/o asma.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para su uso como agente inmunosupresor y/o un agente causante de linfopenia.

6. El compuesto descrito en la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma N-óxido del mismo; un solvato del mismo, o un profármaco del mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento del rechazo de un trasplante de riñón, hígado corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, hueso, células de médula ósea y/o células de los islotes pancreáticos, enfermedades del colágeno: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, nefritis lúpica, linfoma, tumor maligno, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, diabetes autoinmune,

fibrosis pulmonar, dermatitis atópica y/o asma.

7. El compuesto descrito en la reivindicación 1, una sal del mismo, una forma N-óxido del mismo; un solvato del mismo, o un profármaco del mismo para la fabricación de un agente inmunosupresor y/o un agente causante de linfopenia.