Composiciones terapéuticas que comprenden cuerpos cetónicos y precursores de los mismos.

Un compuesto seleccionado de ácido D-β-hidroxibutírico, acetoacetato y sus precursores metabólicos o una sal fisiológicamente aceptable de estos,

en el que los precursores metabólicos se seleccionan del grupo consistente en

(i) triglicéridos de longitud de cadena mediana

(ii) oligómeros de ácido D-β-hidroxibutírico o sus ésteres con alcoholes alquílicos C1-C4, alcoholes dihidroxílicos o alcoholes trihidroxílicos o acetoacetato,

(iii) ésteres de ácido D-β-hidroxibutírico con alcoholes alquílicos C1-C4, alcoholes dihidroxílicos o alcoholes trihidroxílicos o con acetoacetato,

(iv) ésteres de acetoacetato con alcoholes alquílicos C1-C4, alcoholes dihidroxílicos o alcoholes trihidroxílicos, para uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

Composiciones terapéuticas que comprenden cuerpos cetónicos y precursores de los mismos

La presente invención se refiere a composiciones adecuadas para administración a seres humanos y animales que tienen las propiedades de, entre otras, tratar trastornos neurodegenerativos tales como trastornos causados por daño a las células cerebrales, particularmente retardando o previniendo el daño cerebral en zonas del cerebro asociadas a la memoria, tales como el encontrado en enfermedad de Alzhelmer y afecciones similares. Estas composiciones pueden tomarse como ayudas nutrlclonales o para el tratamiento de afecciones médicas, particularmente aquellas asociadas a la pérdida de memoria.

Aparece una elevación anormal del azúcar en sangre no solo en diabetes deficiente en insulina y no insulinodependiente, sino también en una variedad de otras enfermedades. La hlperglucemla de la diabetes es el resultado de la incapacidad de metabolizar y de la sobreproducción de glucosa. Ambos tipos de diabetes se tratan con dieta; la diabetes de tipo I casi siempre requiere Insulina adicional, mientras que la diabetes no insulinodependiente, tal como diabetes de inicio senil, puede tratarse con dieta y pérdida de peso, aunque la insulina se usa cada vez más para controlar la hiperglucemia.

Una estimulación simpática aumentada o niveles elevados de glucagón, además de aumentar la glucogenólisis en el hígado, estimulan también la liberación de ácidos grasos libres a partir de adlpocltos. Después de infarto de miocardio agudo, o durante insuficiencia cardiaca, una actividad nerviosa simpática aumentada o la administración de slmpatlcomiméticos acelera la glucogenólisis, reduce la liberación de Insulina de células P del páncreas y causa una relativa resistencia a insulina. Aunque la importancia de la dieta, o disponibilidad de sustrato, se da por hecha en el tratamiento de diabetes, los efectos críticos de la elección del sustrato en estados resistentes a insulina no se ha apreciado ni aplicado ampliamente en la práctica clínica. En lugar de ello, el Interés actual se ha centrado en la cascada de señalización compleja que sigue a la unión de Insulina a su receptor. Esta cascada cada vez más compleja de mensajes que implican proteína tirosina cinasas y fosfatasas, ¡nositol y otros fosfolípidos, aunque mantiene la promesa de una comprensión integral de la diabetes no Insulinodependiente, tiene que proporcionar todavía nuevas terapias significativas para diabetes o resistencia a Insulina.

Dejando de lado los efectos a más largo plazo de la insulina sobre el crecimiento, se cree que los efectos metabólicos agudos de la insulina se explican por la acción en tres etapas enzimáticas importantes en la conversión de glucosa en C2. En primer lugar, la Insulina promueve la translocación del transportador de glucosa Glut4 desde el retículo endoplásmico a las membranas plasmáticas, aumentando por tanto el transporte de glucosa de la fase extracelular a la intracelular (véanse las ref. 1 y 2). En segundo lugar, la Insulina aumenta la acumulación de glucógeno. Esto se ha atribuido a la desfosforilación de la glucógeno slntasa (3) por la proteína fosfatasa 1. En tercer lugar, la insulina estimula la actividad del complejo multlenzlmátlco plruvato deshldrogenasa mitocondrlal (4 y 5) mediante desfosforilación por una proteína fosfatasa ¡ntramltocondrlal sensible a Ca2+ (6).

Es un efecto importante, pero mal entendido, de la Insulina su uso en enfermedad cardiaca donde, en combinación con glucosa, cloruro de potasio y GIK, mejoraba las anormalidades electrocardiografías que acompañan al Infarto de miocardio (7 y 8), y mejoraban el rendimiento cardiaco después de aturdimiento de bombeo (9). Este tratamiento se ha propuesto últimamente para una serie de otras enfermedades cardiacas graves (1 y 11). Los efectos beneficiosos de la infusión de GIK se han atribuido a su capacidad de reducir la liberación de ácidos grasos libres y mejorar la estabilidad de membrana (12). Sin embargo, otros trabajos más recientes sugieren razones más fundamentales. En células cardiacas que están anóxicas, la glucosa es el único combustible capaz de proporcionar el ATP necesario para mantener la viabilidad (13).

La administración de glucosa más insulina aumentaría la disponibilidad de la glucosa Intracelular, proporcionando una fuente de producción de ATP en ausencia de 2. Aunque esto explicaría ciertos efectos beneficiosos, no daría cuenta de la corrección de las anormalidades del ECG, ni del índice cardiaco mejorado en corazones tratados con GIK debido a que la actividad eléctrica y el trabajo cardiaco requieren células cardiacas de respiración activa, no aquellas que están totalmente anóxicas y por lo tanto sin actividad eléctrica ni la capacidad de efectuar trabajo mecánico.

Comprender los sitios enzimáticos de la acción de la insulina no define, por sí mismo, los efectos de la deficiencia de insulina sobre el metabolismo celular o la función fisiológica. Puede entenderse mejor cómo actúa la insulina a este nivel más amplio observando el modo en que la naturaleza se encarga de la deficiencia de insulina. La compensación natural por insulina reducida durante el ayuno es la conversión hepática acelerada de los ácidos grasos libres en cuerpos cetónicos, elevando el D-p-hidroxibutirato y acetoacetato en sangre a aproximadamente 6 mM. A estos niveles, las cetonas, en lugar de la glucosa, se vuelven el sustrato para la mayoría de órganos, incluyendo incluso el cerebro (14). Aunque una cetosis leve es la respuesta normal a insulina reducida, los facultativos temen a los cuerpos cetónicos porque su sobreproducción masiva puede ser potencialmente mortal en cetoacidosis diabética.

El presente inventor ha comparado anteriormente el efecto de niveles fisiológicos de cuerpos cetónicos con los efectos metabólicos y fisiológicos de la insulina, comparando particularmente el corazón de rata en funcionamiento

deficiente de insulina perfundido con glucosa sola con corazones a los que se ha añadido D-p-hidroxibutirato 4 mM/acetoacetato 1 mM, dosis saturantes de insulina o la combinación, y ha mostrado cómo la provisión de sustratos sencillos puede imitar los efectos de la insulina en el cambio de las concentraciones de los intermedios tanto de glucóllsls como del ciclo de TCA, y controlar así el flujo de glucosa en este tejido muy especializado. Además, ha determinado que es un efecto primario, pero anteriormente no reconocido, de la insulina o una relación de cetonas alterar los estados rédox mitocondriales de tal modo que aumente la AGh¡drói¡s¡s de atp y con ello, los gradientes de iones inorgánicos entre las diversas fases celulares y el rendimiento fisiológico del corazón.

La presente solicitud se enfrenta al problema de las enfermedades neurodegenerativas, particularmente enfermedades en que las neuronas se someten a los efectos neurotóxicos de agentes patogénicos tales como placas de proteína, y proporciona adicionalmente composiciones para uso en el tratamiento de estos trastornos y los anteriormente citados.

La enfermedad de Alzheimer es un grupo genéticamente heterogéneo de enfermedades neurológicas progresivas mortales caracterizadas patológicamente por la acumulación de placas amiloides en el cerebro y clínicamente por la afectación de la memoria reciente, que conduce a demencia y muerte. Además de los casos de enfermedad de Alzheimer ligada a causas genéticas, aparecen también casos esporádicos, sin un historial familiar evidente de la enfermedad. Por ejemplo, aparecen cambios patológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer después de traumatismo craneal (73) o después de enfermedades inflamatorias que estimulen la producción de la citocina ¡nterleuclna 1 (97).

El síntoma temprano de la enfermedad es la pérdida de memoria reciente asociado a la afectación y muerte de células del hipocampo, que da cuenta de la afectación temprana de la memoria reciente. La medida de los volúmenes hipocámpicos usando imagenología por resonancia magnética (IRM) muestra que aparece atrofia del hipocampo antes del inicio clínico de la pérdida de memoria y progresa con una pérdida de volumen de aproximadamente un 8 % al año durante los 2 años desde que los síntomas aparecieron por primera vez (7).

El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer se realiza clínicamente por esta afectación de la memoria reciente, asociado a lesiones en la porción hipocámpica del lóbulo temporal. Neuropatológicamente, el diagnóstico depende del hallazgo de ovillos neurofibrilares en las células, placas amiloides o seniles en el espacio extracelular y la pérdida de neuronas (61). Los ovillos neurofibrilares están compuestos por proteína x hiperfosforilada emparejada... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de ácido D-p-hidroxibutírico, acetoacetato y sus precursores metabólicos o una sal fisiológicamente aceptable de estos, en el que los precursores metabólicos se seleccionan del grupo consistente en

(i) triglicéridos de longitud de cadena mediana

(ii) oligómeros de ácido D-p-hidroxibutírico o sus ásteres con alcoholes alquílicos C1-C4, alcoholes dihidroxílicos o alcoholes trihidroxílicos o acetoacetato,

(iii) ásteres de ácido D-p-hidroxibutírico con alcoholes alquílicos C1-C4, alcoholes dihidroxílicos o alcoholes trihidroxílicos o con acetoacetato,

(iv) ásteres de acetoacetato con alcoholes alquílicos C1-C4, alcoholes dihidroxílicos o alcoholes trihidroxílicos, para uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

2. Un compuesto para uso según la reivindicación 1, caracterizado por que el trastorno neurodegenerativo es aquel asociado a placas de proteína neurotóxica.

3. Un compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que los ásteres son ásteres de D-p-hidroxibutirato o ásteres de oligómeros o polímeros de D-p-hidroxibutirato.

4. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los compuestos son de fórmula

o sales o ásteres fisiológicamente aceptables de los mismos, en los que en cada caso n es un entero de a 1..

5. Un compuesto para uso según la reivindicación 4, en el que n es un entero de a 2.

6. Un compuesto para uso según la reivindicación 5, en el que n es un entero de 3 a 5.

7. Un compuesto para uso según la reivindicación 1, caracterizado por que en el tratamiento proporciona un

medicamento con D-p-hidroxibutirato y acetoacetato a una relación de 1:1 a 2:1.

8. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el tratamiento es tal que eleva el nivel en sangre del paciente de cuerpos cetónicos, definido como la suma total de ácido D-p-hidroxibutírico y acetoacetato, al nivel en sangre de un paciente de ,3 a 2 mM.

9. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el compuesto se selecciona de ácido D-p-hidroxibutírico, acetoacetato, un oligómero de ácido D-p-hidroxibutírico, un áster acetoacetílico de un oligómero de ácido D-p-hidroxibutírico o un áster de alcohol alquílico C1-C4, alcohol dihidroxílico o alcohol trihidroxílico del mismo y un áster acetoacetílico de un ácido D-p-hidroxibutirico o un áster de alcohol dihidroxílico o alcohol trihidroxílico del mismo,

y/o sales fisiológicamente aceptables de cualquiera de estos.

1. Un compuesto para uso según la reivindicación 9, caracterizado por que el éster es un éster de (R)-1,3- butanodiol.

11. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo consistente en trastornos neurodegenerativos que implican la

incapacidad de metabolizar glucosa, pérdida de memoria por envejecimiento, péptidos o proteínas neurotóxicas y anormalidades genéticas.

12. Un compuesto para uso según la reivindicación 11, caracterizado por que el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo consistente en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia vascular, demencia senil de tipo cuerpos de Lewy, demencia parkinsoniana con atrofia frontal, parálisis supranuclear progresiva,

degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer asociada a síndrome de Down, ECJ, EEB, miastenia grave y distrofia muscular.

13. Un compuesto de fórmula

O O

II II

h3c

CH3 H2

CH3 H2

n

H

en la que n es de 1 a 5

o sales o ésteres fisiológicamente aceptables del mismo.

14. Un compuesto como se define en la reivindicación 13, en el que el éster se selecciona del grupo consistente en ésteres de alcohol alquílico C1-C4, ésteres de alcohol dihidroxílico o ésteres de alcohol trihidroxílico, en el que los ésteres de alcohol alquílico C1-C4, ésteres de alcohol dihidroxílico o alcoholes trihidroxílicos se seleccionan del grupo de alcoholes alquílicos Ci-C4y (R)-1,3-butanodiol.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, 9 o 14, en el que el éster es de (R)-1,3-butanodiol.