Composiciones inhibidoras de la recaptación de serotonina-norepinefrina para tratar el dolor crónico.

Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) y un agonista del receptor alfa-2B,

en la que el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina se selecciona del grupo que consiste en amitriptilina, atomoxetina, desipramina, duloxetina, maprotilina, milnaciprán, nefazodona, protriptilina, trimipramina, reboxetina, venlafaxina y viloxazina, y el agonista del receptor alfa-2B es un agonista del receptor alfa-2B/2C que carece de actividad significativa en el subtipo alfa-2A del receptor, que comprende un compuesto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

Composiciones inhibidoras de la recaptación de serotonina-norepinefrina para tratar el dolor crónico

En el presente documento se divulga una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina y un agonista del receptor alfa-2B/2C como se define en las reivindicaciones. La composición es eficaz para tratar el dolor crónico y también se divulgan los compuestos y composición para usar en el tratamiento del dolor crónico. La administración del agonista del receptor alfa-2B/2C junto con un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina aumenta la eficacia del inhibidor de la recaptación de serotonina- norepinefrina en el tratamiento del dolor.

Descripción detallada de la invención

Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina

La expresión "Inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina", como se usa en el presente documento, significa una composición que inhibe la recaptación neuronal de serotonina y/o norepinefrina una vez que la neurona secreta una de estas sustancias. Por tanto, la expresión abarca tres tipos de compuestos: 1) compuestos que Inhiben la recaptación de serotonina por las neuronas; 2) compuestos que inhiben la recaptación de norepinefrina por las neuronas; y 3) compuestos que inhiben la recaptación de serotonina y norepinefrina por las neuronas. Los tres tipos de compuestos se pueden usar en las composiciones y procedimientos de la invención.

Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

Los compuestos que inhiben la recaptación tanto de serotonina como de norepinefrina, denominados IRSN, son bien conocidos (S. Schreiber et al, Neuroscience Letters 1999, 273, 85 - 88, D. Betucci et al, J. Headache Pain 26, 7, 34 - 36, documento WO3/5342611). Incluyen amitriptilina, desipramina, duloxetina, milnaciprán, nefazodona, protriptilina, trimipramina y venlafaxina. Estos compuestos, incluyendo cualquiera de sus sales farmacéuticas, se pueden usar en las composiciones de la invención.

La amitriptilina es un IRSN que tiene la estructura

La sal clorhidrato de amitriptilina está comercializada en EE.UU. con el nombre comercial Elavil®. La amitriptilina se administra para tratar la depresión a una dosis oral para adultos de 5 - 15 mg cada 24 horas, en dosis divididas, comenzando con una dosis inicial de 25 mg de dos a cuatro veces al día.

La desipramina es un IRSN que tiene la estructura

La sal clorhidrato de desipramina está comercializada en EE.UU. con el nombre comercial Norpramin®. La desipramina se administra para tratar la depresión a una dosis de adultos de 1 - 2 mg/día, comenzando con una dosis inicial menor. La dosis se puede incrementar a 3 mg/día en caso necesario.

La sal clorhidrato de duloxetina está comercializada en EE.UU. con el nombre comercial Cymbalta®. La duloxetina se administra para tratar la depresión a una dosis de adultos de 4 - 6 mg/día, administrados una vez al día o en una dosis dividida dos veces al día. Las dosis elevadas de 12 mg/día son seguras pero no se recomiendan. La duloxetina también se administra para tratar el dolor neuropático periférico por diabetes. Su fabricante (Eli Lilly & Co.) declara en la información de prescripción que acompaña al producto que dado que "la progresión de la neuropatía periférica diabética es muy variable y el tratamiento del dolor es empírico, la eficacia de la [duloxetina] debe evaluarse de forma individual". Por tanto, la información de prescripción no sugiere una dosis para tratar la neuropatía periférica diabética.

El milnaciprán es un IRSN que tiene la estructura

La sal clorhidrato de milnaciprán se comercializa fuera de EE.UU. con el nombre comercial Ixel. El milnaciprán se administra para tratar la depresión a una dosis de adultos de 1 mg/día, dividida en dos dosis diarias; la dosis inicial es de 5 mg una vez al día. La dosis para las otras indicaciones no se ha establecido bien hasta ahora. La duloxetina también se administra para tratar el dolor neuropático periférico por diabetes pero, como con la duloxetina, la dosis es específica del paciente.

La nefazodona es un IRSN que tiene la estructura

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La sal clorhidrato de la nefazodona se comercializó en EE.UU. como Serzone®, pero ya no está en el Mercado por los problemas de insuficiencia hepática. La nefazodona se administró para tratar la depresión a una dosis de adultos de 1 - 6 mg/día, administradas en dosis divididas dos veces al día. La dosis inicial fue de 1 mg y se aumentó, en caso necesario, en incrementos de 1 mg.

La sal clorhidrato de protriptilina está comercializada en EE.UU. con el nombre comercial Vivactil®. La protriptilina se administra para tratar la depresión a una dosis de adultos de 15 - 6 mg/dia en dosis divididas.

La trlmlpramlna es un IRSN que tiene la estructura

La trimipramlna se administra para tratar la depresión a una dosis de adultos de 75 - 2 mg/día, administrados en dos o tres dosis divididas. La dosis inicial es de 25-1 mg/día y se aumenta en 25 mg/día.

La venlafaxlna es un IRSN que tiene la estructura

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La sal clorhidrato de venlafaxina está comercializada en EE.UU. con el nombre comercial Effexor®. La venlafaxina se administra para tratar la depresión a una dosis de adultos de 75 mg/día, dividida en dos o tres dosis, y se toma con alimentos. En caso necesario, la dosis se puede aumentar hasta 375 mg/día en incrementos de 75 mg/día con un intervalo de al menos cuatro días entre incrementos, siempre que el fármaco sea bien tolerado.

Inhibidores de la recaptación de la norepinefrina

Los compuestos que inhiben la recaptación de la norepinefrina, denominados inhibidores de la recaptación de norepinefrina, o IRN, son bien conocidos. Incluyen atomoxetina, maprotilina, reboxetina y viloxazina. Estos compuestos, incluyendo cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar en las composiciones y procedimientos de la invención.

La sal clorhidrato de atomoxetina está comercializada en EE.UU. con el nombre comercial Strattera®. La atomoxetina se administra para tratar el trastorno de déficit de atenclón/hlperactividad a una dosis pediátrica de ,5 - 1,4 mg/kg/dla, dividida en una o dos dosis diarias, hasta un máximo de 1 mg. La dosis diaria inicial es de ,5 mg/kg. La dosis para adultos es de 4-1 mg/dla, dividida en una o dos dosis diarias.

La maprotilina es un IRN que tiene la estructura

La sal clorhidrato de maprotilina está comercializada en EE.UU. con el nombre comercial Ludlomil®. La maprotilina se administra para tratar la depresión a una dosis de adultos de 75 - 225 mg/dla, dividida en dos o tres dosis. La dosis inicial es de 75 mg.

La reboxetina es un IRN que tiene la estructura

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La sal clorhidrato de reboxetina se comercializa fuera de EE.UU. con el nombre comercial Edronax. La reboxetina se administra para tratar la depresión a una dosis de adultos de 8 -1 mg/dla dividida en dos dosis. La dosis inicial es de 8 mg/dla.

La sal clorhidrato de viloxazina se comercializa fuera de EE.UU. con el nombre comercial Vivalan. La viloxazina se administra para tratar la depresión a una dosis de adultos de 15 mg/dia.

Sales farmacéuticamente aceptables

Los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina se pueden usar como sus sales farmacéuticamente

aceptables.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal que conserva la actividad del compuesto parental y no imparte ningún efecto perjudicial o indeseado adicional al sujeto al que se administra y en el contexto en el que se administra en comparación con el compuesto parental. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que se pueda formar in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal o un profármaco que se convierte en un ácido o sal.

Las sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales ácidos pueden proceder de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un Ion mono o polivalente. De particular interés son los Iones inorgánicos litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas pueden prepararse con aminas, en particular sales amónicas tales como mono, di y trlalquilaminas o etanolaminas. Las sales también se pueden formar con cafeína, trometamlna y moléculas similares. El ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) y un agonista del receptor alfa-2B, en la que el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina se selecciona 5 del grupo que consiste en amitriptilina, atomoxetina, desipramina, duloxetina, maprotilina, milnaciprán, nefazodona, protriptilina, trimipramina, reboxetina, venlafaxina y viloxazina, y el agonista del receptor alfa-2B es un agonista del receptor alfa-2B/2C que carece de actividad significativa en el subtipo alfa-2A del receptor, que comprende un compuesto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en

o

o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

2. Un IRSN y un agonista del receptor alfa-2B cada uno como se define en la reivindicación 1 para uso en el tratamiento del dolor crónico.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o los compuestos para uso como se define en la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina o agonista del receptor alfa-2B se produce de forma sintética.

4. Los compuestos para uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en los que el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina y el agonista del receptor alfa-2B se administran como una única formulación.

5. Los compuestos para uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en los que una primera formulación que comprenden el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina y una segunda formulación que comprende el agonista del receptor alfa-2B se administran al mismo tiempo.

6. Los compuestos para uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en los que una primera formulación que comprende el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina y una segunda formulación que comprende el agonista del receptor alfa-2B se administran a tiempos diferentes.

7. Los compuestos para uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en los que una primera formulación que comprende el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina se administra una vez al día y una segunda formulación que comprende el agonista del receptor alfa-2B se administra dos veces al día.

8. Los compuestos para uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en los que una primera formulación que comprende el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina se administra dos veces al día y una segunda formulación que comprende el agonista del receptor alfa-2B se administra una vez al día.

9. Los compuestos para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en los que al menos uno del inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina y el agonista del receptor alfa-2B se administra a una dosis que sería ineficaz para aliviar el dolor cuando el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina o el agonista del receptor alfa-2B se administran solos.