Administración semanal de 25-hidroxi-vitamina D3 para mantener una concentración en sangre con farmacocinética en estado de equilibrio elevada.

Una dosis única para su uso para mantener el nivel de concentración en sangre de 25-hidroxi-vitamina D3 en una farmacocinética en estado en equilibrio en un ser humano que lo necesite,

en donde la dosis única se va a administrar semanalmente, suficiente para mantener el nivel en suero en un ser humano a una concentración en el intervalo de 30 ng/ml a 200 ng/ml durante al menos 7 días en una farmacocinética en estado de equilibrio, en donde la dosis única es una dosis única en el intervalo de 10-100 μg/kg de peso corporal de 25-hidroxi-vitamina D3 o su monohidrato que se va a administrar oralmente, parenteralmente mediante inyección o infusión, transdérmicamente o mediante inhalación.

Administración semanal de 25-hidroxi-vitamina D3 para mantener una concentración en sangre con farmacocinética en estado de equilibrio elevada

Antecedentes de la invención

En 1968, se descubrió la molécula de 25-hldroxi-vitamina D3 (25-(OH)D3) como la forma principal en sangre de la vitamina D circulante en el organismo. (Blunt JW et al., 1968, 25-Hydroxycholecalciferol: A biologlcally active metabollte of vitamin D3, Blochemlstry 7:3317-3322).

La 25-(OH)D3 fue patentada por primera vez en 1971 por DeLuca et al. (USPN 3.67.888). A lo largo de muchos años, la medición de los niveles en la sangre de 25-(OH)D3 ha sido una empresa comercial significativa.

Una gran cantidad de trabajo sugiere que los niveles en sangre de 25-(OH)D3 son una excelente medición del estado de la vitamina D de un paciente que podría estar sufriendo de una enfermedad ósea metabólica. (Jones G et al., 1998, Current understanding ofthe molecular actions of vitamin D, Physiol. Rev. 78:1193-1231).

Recientemente, un gran número de estudios epidemiológicos correlacionan los niveles en sangre de 25-(OH)D3 con un menor riesgo de una serie de afecciones: cáncer colorrectal (Gorham ED et al., 27, Optimal vitamin D status for colorectal cáncer prevention - A quantitative meta analysis, Am. J. Prev. Med. 32(3):21-216); cáncer de mama (Garland CF et al., 27, Vitamin D and prevention of breast cáncer: Pooled analysis, J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. 13:3-5 edición especial, págs. 78-711); cáncer de próstata (Li HJ et al., 27, A prospective study of plasma vitamin D metabolites, vitamin D receptor polymorphism, and prostate cáncer, Píos Medicine 4(3):562-571); y, enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple y diabetes de tipo 1 (Munger KL et al., 27, Elevated serum 25-hydroxyvitamin D predicts a decreased risk of MS, Múltiple Sclerosis 13(2):29; and, Hyppónen, E Láárá et al., 21, Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study, Lancet 358:15-153). De este modo, los niveles en plasma de 25-(OH)D3 se han convertido en un punto esencial de la política pública en materia de salud en los Estados Unidos y muchos otros países.

La 25-(OH)D3 ya no está disponible en el mercado de los Estados Unidos. No está disponible como medicamento recetado, ni como suplemento de vitamina. Sin embargo, se miden los niveles en plasma de 25-(OH)D3 para evaluar el estado de la vitamina D.

A un nivel de concentración en sangre de 25-(OH)D3 mayor de 45 ng/ml, la toxicidad se convierte en una preocupación. (Shepard RM et al., 198, Plasma Concentration of Vitamin D3 and Its Metabolites in the Rat as Influenced by Vitamin D3 or 25-Hydroxyvitamin D3 Intakes, Arch. Biochem. Biophys. 22:43-53).

Para promover la salud pública, la producción y la administración de la vitamina D se han centrado en la exposición a la luz ultravioleta. (Sayre RM et al., 27, Reintroduction of a classic vitamin D ultraviolet source, J. Steroid Biochem. and Molecular Biol. 13(3-5 Edición especial):686-688; y, Rajakumar K et al., 27, Solar ultraviolet radiation and vitamin D: A historical perspective, Am. J. Public Health 97(1): 1746-1754).

Los dermatólogos no están a favor de la utilización de la producción por la piel de vitamina D para satisfacer las crecientes concentraciones del nivel en sangre. Pequeñas cantidades de exposición a la luz ultravioleta aumenta notablemente el riesgo de melanoma, carcinoma de células básales y carcinoma de células escamosas de la piel. (Lim HW et al., 27, Commentary: A responsible approach to maintaining adequate serum vitamin D levels, J. Am. Acad. Dermatology 57(4):594-595).

En la actualidad, las únicas formas de vitamina D disponibles en los Estados Unidos son la vitamina D3 y la vitamina D2, que están presentes en el aceite de hígado de bacalao. Sin embargo, el aceite de hígado de bacalao contiene cantidades significativas de otros materiales biopotenciales tales como la vitamina A. (Griffing GT et al., 28, Motherwas right about cod liver oil, Medscape J. Med. 1(1 ):8).

Se ha informado de que la conversión de la vitamina D3 a 25-(OH)D3 in vivo no es cuantitativa. (Heaney RP et al., 28, 25-Hydroxylation of vitamin D3: relation to circulating vitamin D3 under various input conditions, Am. J. Clin. Nutr. 87(6): 1738-1744).

Después de la administración de vitamina D3 o vitamina D2, a menudo, una cantidad significativa de las mismas se deposita en depósitos de lípidos, y, las vitaminas D3 y D2 permanecen allí hasta que se moviliza el lípido. (Mauer EB et al., 1972, Distribution and storage of vitamin-D and its metabolites in human tissues. Clin. Sci. 43(3):413-431 (1972); Rosenstreich et al., 1971, Deposition in and release of vitamin D3 from body fat: Evidence for a storage site in the rat, J. Clin. Invest. 5(3):679-687).

La ingesta continua de suplementos de vitamina D3 causa el aumento de los niveles de concentración en el tejido adiposo, que finalmente llega a la saturación y fuerza la conversión elevada a 25-(OH)D3. Tal conversión, sin embargo, causa Intoxicación por vitamina D, que es difícil de resolver.

En la población humana existe deficiencia o Insuficiencia de vitamina D, que ha sido referida ampliamente en la bibliografía clínica. (Looker AC et al., 22, Serum 25-hydroxyvltamln D status of adolescent and adults in two seasonal subpopulations from NHANES III, Bone 3(5):771 -777).

Se ha Informado de que existe un aumento en la incidencia del raquitismo y la osteomalacia Infantil en las ciudades del interior y en los inmigrantes de piel oscura que viven en el hemisferio norte. (Thacher TD et al., 26, Nutritional rickets around the world: causes and future directions, Annals of Tropical Paediatrics 26(1); 1-16).

Algunos comentaristas han teorizado que la insuficiencia de vitamina D contribuye al proceso de erosión ósea, es decir, a la osteoporosis. (Looker AC et al., 28, Serum 25-hydroxyvitamin D and hip fracture risk in older U.S. white adults, J. Bone Min. Res. 23(1 ):143-15).

En los pacientes que sufren de enfermedad renal crónica, no existe evidencia de insuficiencia de vitamina D que pueda contribuir a la progresión continua de la enfermedad (Chonchol. M et al., 27, 25-Hydroxyvitamin D, insulin resistance, and kidney function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey, Kidney Int. 71 (2): 134- 139). Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha e importante largamente sentida para mantener los niveles sanguíneos más altos de 25-(OH)D3.

Compendio de la invención

Un aspecto de la invención es una dosis única para su uso en el mantenimiento del nivel de concentración en sangre de 25-hldroxi-vitamina D3 en una farmacocinética en estado de equilibrio en un ser humano que lo necesite, en donde la dosis única se debe administrar semanalmente, suficiente para mantener el nivel en suero en un ser humano a una concentración en el intervalo de 3 ng/ml a 2 ng/ml durante al menos 7 días en una farmacocinética en estado de equilibrio, en donde la dosis única es una dosis única en el intervalo de 1-1 pg/kg de peso corporal de 25-hidroxi-vltamina D3 o su monohldrato que se va a administrar oralmente, parenteralmente mediante inyección o infusión, transdérmicamente o mediante inhalación.

Una realización ilustrativa es una dosis única para su uso de acuerdo con la invención en donde cada dosis única se administra oralmente, parenteralmente mediante infusión o inyección y es suficiente para mantener el nivel en suero en el ser humano a una concentración en el intervalo de 3 ng/ml a 2 ng/ml en una farmacocinética en estado de

equilibrio.

Otra realización ilustrativa es una dosis única para su uso de acuerdo con la invención en donde la concentración está en el Intervalo de 3 ng/ml a 1 ng/ml.

Otra realización ilustrativa es una dosis única para su uso de acuerdo con la invención en donde la dosis única está en el intervalo de 3-5 mg/kg de peso corporal de 25 hidroxi-vitamina D3 o su monohidrato.

Otra realización ilustrativa es una dosis única para su uso de acuerdo con la invención en donde la dosis única está en forma de una cápsula de gel suave o de un comprimido.

Otra realización Ilustrativa es una dosis única para su uso de acuerdo con la invención en donde el ser humano que la necesita es un ser humano deficiente en vitamina D que tiene un nivel de concentración en suero de 25-hidroxi- vitamlna D3 menor de 3 ng/ml.

Otra realización Ilustrativa es una dosis única para su uso de acuerdo con la invención en donde el ser humano que la necesita es un ser humano deficiente en vitamina D que tiene un nivel de concentración en suero de 25-hidroxi- vitamlna D3 en el Intervalo de 1 ng/ml a 2 ng/ml.

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1. Una dosis única para su uso para mantener el nivel de concentración en sangre de 25-hidroxi-vitamina D3 en una farmacocinética en estado en equilibrio en un ser humano que lo necesite, en donde la dosis única se va a administrar semanalmente, suficiente para mantener el nivel en suero en un ser humano a una concentración en el intervalo de 3 ng/ml a 2 ng/ml durante al menos 7 días en una farmacocinética en estado de equilibrio,

en donde la dosis única es una dosis única en el intervalo de 1-1 pg/kg de peso corporal de 25-hidroxi-vitamina D3 o su monohidrato que se va a administrar oralmente, parenteralmente mediante inyección o infusión, transdérmicamente o mediante inhalación.

2. La dosis única para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada dosis única se administra oralmente o parenteralmente mediante inyección o infusión semanalmente y es suficiente para mantener el nivel en suero en el ser humano a una concentración en el intervalo de 3 ng/ml a 2 ng/ml en una farmacocinética de estado en equilibrio.

3. La dosis única para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración se encuentra en el intervalo de 3 ng/ml a 1 ng/ml.

4. La dosis única para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis única se encuentra en el

intervalo de 3-5 pg/kg de peso corporal de 25-hidroxi-vitamina D3 o su monohidrato.

5. La dosis única para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis única se encuentra en el

intervalo de ,6 a 6 mg de 25-hidroxi-vitamina D3 o su monohidrato.

6. La dosis única para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis única está en una forma de dosificación oral que comprende un sistema de vehículo oral farmacéuticamente aceptable.

7. La dosis única para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el sistema de vehículo farmacéuticamente aceptable comprende uno o más aceites digeribles.

8. La dosis única para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis única se va a administrar oralmente y está en forma de una cápsula de gel blanda o de comprimido.

9. La dosis única para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el ser humano que lo necesita es un ser humano con deficiencia de vitamina D que tiene un nivel de concentración en suero de 25-hidroxi-vitamina D3 de menos de 3 ng/ml.

1. La dosis única para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el ser humano que lo necesita es un ser humano con deficiencia de vitamina D que tiene un nivel de concentración en suero de 25-hidroxi-vitamina D3 de 1 ng/ml a 2 ng/ml.