Uso de eritropoyetina para la regeneración de tejido in vivo.

Uso de eritropoyetina (EPO) para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de la piel durantela cicatrización tras la rugosificación del sustrato en el contexto de un desbridamiento y aplicación de EPO,

en el quela EPO se integra en un coágulo de sangre mediante polimerización desencadenada por cloruro de calcio y se liberaa partir del mismo lentamente de forma local en la herida.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/006509.

Solicitante: BADER, AUGUSTINUS.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: KRANKENHAUSSTRASSE 7 04668 PARTHENSTEIN / OT KLINGA ALEMANIA.

Inventor/es: BADER, AUGUSTINUS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • A61K38/19 A61K 38/00 […] › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
  • A61K38/21 A61K 38/00 […] › Interferones.
  • A61K38/22 A61K 38/00 […] › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).
  • A61K38/27 A61K 38/00 […] › Hormona de crecimiento [GH] (Somatotropina).
  • A61K38/31 A61K 38/00 […] › Somatostatinas.
  • A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
  • A61P19/04 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas inespecíficos del tejido conjuntivo.
  • C12M3/00 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12M EQUIPOS PARA ENZIMOLOGIA O MICROBIOLOGIA (instalaciones para la fermentación de estiércoles A01C 3/02; conservación de partes vivas de cuerpos humanos o animales A01N 1/02; aparatos de cervecería C12C; equipos para la fermentación del vino C12G; aparatos para preparar el vinagre C12J 1/10). › Equipos para el cultivo de tejidos, de células humanas, animales o vegetales, o de virus.
  • C12M3/02 C12M […] › C12M 3/00 Equipos para el cultivo de tejidos, de células humanas, animales o vegetales, o de virus. › con medios que alimentan suspensiones.
  • C12N5/00 C12 […] › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00).
  • C12N5/06

PDF original: ES-2422881_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Uso de eritropoyetina para la regeneración de tejido in vivo La presente invención se refiere al uso de eritropoyetina (EPO) en forma aislada para la regeneración de tejidos, en particular la piel.

En la ontogenia, es decir, el desarrollo embrionario del individuo, se expresan factores de crecimiento que pueden desencadenar procesos estructurales fundamentales y numéricos con respecto al recuento celular. En el organismo en crecimiento, se pierde progresivamente la capacidad para reparaciones estructurales mediante regeneración, dado que ya no se expresan estos factores de crecimiento. Los factores de la médula ósea o de los órganos hematopoyéticos están acoplados en el tiempo a procesos de crecimiento de otros órganos durante procesos ontogenéticos específicos.

Una desventaja de factores de crecimiento conocidos, tales como por ejemplo "Epidermal Growth Factor" (factor de crecimiento epidérmico) (EGF) , "Vascular Endothelial Growth Factor" (factor de crecimiento endotelial vascular) (VEGF) o "Hepatocyte Growth Factor" (factor de crecimiento de hepatocitos) (HGF) , es que los procesos de multiplicación, en particular en el caso del uso de células primarias in vitro, están limitados y que el uso in vivo es problemático debido a posibles efectos secundarios, tales como por ejemplo la activación de oncogenes.

Por lo tanto, el conocimiento preciso de los factores y su administración controlada sería tanto un factor importante para poder multiplicar y diferenciar de manera correspondiente células, en particular en el campo de la ingeniería de tejidos, como para inducir procesos estructurales de la regeneración tridimensional (3-D) .

En particular en el caso de la ingeniería de tejidos están en primer plano las especificaciones estructurales de este tipo, donde el crecimiento 3-D y su inicio no se entienden hasta el momento. Si bien los planteamientos convencionales, tales como cultivos de agregados logran una alta densidad, en cambio deben construirse con células expandidas previamente o aisladas a partir de tejidos primarios, por ejemplo, hepatocitos. Hasta el momento no era posible un proceso de crecimiento inductivo en una estructura determinada, preestablecida.

Hasta el momento no era posible un crecimiento de creación de forma a partir de algunas células precursoras en una estructura 3-D y un comportamiento inductivo para procesos adyacentes en el sentido de una regeneración de tejido in vitro e in vivo. Sin embargo, un comportamiento de crecimiento inductivo de células significa, precisamente para procesos terapéuticos o biotecnológicos, una innovación considerable. Un comportamiento de crecimiento de este tipo debería poder permitir, apoyado por una matriz de soporte 3D, un crecimiento no sólo en el sentido de una colonización o de una remodelación estructural, sino en realidad una formación dirigida de nuevo a partir de un núcleo de inducción. Procesos de este tipo se desarrollan en la ontogenia y se basan en una disposición previamente existente.

Únicamente se conoce que los factores de crecimiento, en particular en el caso de progenitores neuronales de origen fetal, tales como por ejemplo "Leukemia Inhibitor y Factor" (factor inhibidor de leucemia) (LIF) , "Ciliar y Neurotropic Factor" (factor neurotrófico ciliar) (CNTF) , "Glial Derived Neurotrophic Factor" (factor neurotrófico derivado de la línea celular glial) (GDNF) o "Nerve Growth Factor" (factor de crecimiento nervioso) (NGF) , permiten una fase de proliferación de neuronas no diferenciadas. Sin embargo, tras conseguir una diferenciación estos factores ya no puede actuar. Buemi y col., J. Nephrol. 2002; 15: 97-103, describen que EPO desempeñaba un papel importante en la neovascularización y en la cicatrización.

Por lo tanto, es deseable crear un procedimiento de regeneración in vivo, que pueda mantener esencialmente el estado fisiológico de estos sistemas celulares y permita un crecimiento esencialmente estructural.

Se encontró ahora que el uso del factor de crecimiento eritropoyetina (EPO) inicia o termina y dirige estructuralmente la multiplicación y diferenciación de células en particular en la regeneración de tejidos in vivo, preferiblemente en el caso de la piel.

Sorprendentemente, con ello no sólo se provocó una multiplicación de las células, sino también una inducción de procesos estructurales, en particular cuando a través de un efecto inductivo en el caso de un implante en el sitio (in situ) por ejemplo a través de un denominado proceso de toma de referencia se provoca una multiplicación celular localmente específica y una diferenciación dirigida. Esto significa que las hormonas del crecimiento pueden desencadenar pero también terminar estos procesos estructurales.

Los factores de crecimiento se encuentran en general comercialmente disponibles, pero también pueden prepararse mediante ingeniería genética según métodos conocidos por el experto. No comprenden sólo los factores de crecimiento que se producen en la naturaleza, sino también derivados o variantes con esencialmente la misma actividad biológica.

EPO se designa también como forma embrionaria de TPO y se describe con sus variantes por ejemplo en los

documentos EP 0 148 605, EP 0 205 564, EP 0 209 539, EP 0 267 678 o EP 0 411 678.

En consecuencia, la expresión factor de crecimiento, de acuerdo con la presente invención, no se limita sólo a las formas que se producen en la naturaleza, sino que también comprende formas o variantes o derivados que no se producen en la naturaleza. La expresión factor de crecimiento de acuerdo con la presente invención no sólo comprende estimuladores del crecimiento, sino también inhibidores del crecimiento, tales como por ejemplo somatostatina, TGF beta y/o prostaglandinas. Los inhibidores del crecimiento de este tipo son adecuados en particular para la supresión o inhibición del crecimiento de células alteradas, tales como por ejemplo células tumorales, utilizándose los mismos localmente, de manera altamente concentrada, simultánea o secuencialmente por ejemplo también por medio de hidrogeles o materiales de liberación lenta.

El procedimiento de acuerdo con la invención puede utilizarse para la aplicación local in vivo, en la que se utilizan factores de crecimiento o bien solos o bien en combinación como mezcla o secuencialmente o en combinación con las estructuras de soporte o matrices biológicas mencionadas, por ejemplo para la regeneración de tejido, tal como por ejemplo la regeneración hepática, regeneración del músculo cardiaco o para la cicatrización de zonas de la piel, por ejemplo en el caso de úlceras diabéticas, o encías. Por ejemplo, pueden aplicarse en un hidrogel, por ejemplo fibrina y/o un polímero, tal como por ejemplo polilactida o poli-hidroxi-alcanoato, y/o un alginato, sobre la superficie de resección por ejemplo de un hígado para la regeneración hepática o en el caso de, por ejemplo, insuficiencia hepática aguda, pueden aplicarse de manera local o sistémica a través de un acceso con ayuda de un catéter.

En consecuencia, la presente invención se refiere también al uso de EPO para la preparación de un fármaco para el tratamiento de la regeneración de tejido, en particular piel, para apoyar el proceso de cicatrización, en particular en la zona de la piel, preferiblemente en el caso de úlceras diabéticas o encías y/o para mejorar la cicatrización y regeneración de tejido por ejemplo después de operaciones, para la activación de la neovascularización y regeneración y/o isquemias tras lesiones y traumatismos y/o regeneración de tejidos a continuación de una lesión tisular.

Como factor de crecimiento pueden usarse adicionalmente "Transforming Growth Factor beta" (factor de crecimiento transformante beta) (TGF beta) , prostaglandinas, factor estimulante de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) , "Growth Hormone Releasing Hormone" (hormona liberadora de hormona del crecimiento) (GHRH) , "Thyrotropinreleasing Homone" (hormona liberadora de tirotropina) (TRH) , "Gonadotropin-releasing Hormone" (hormona liberadora de gonadotropina) (GnRH) , "Corticotropin-releasing Hormone" (hormona liberadora de corticotropina) (CRH) , dopamina, "Antidiuretic Hormon" (hormona antidiurética) (ADH) , oxitocina, prolactina, adrenocorticotropina, beta-Celltropin, lutrotropina y/o vasopresina o adicionalmente uno o varios factores de regeneración nerviosa, preferiblemente "Nerve Growth Factor" (factor de crecimiento nervioso) (NGF) y/o uno o varios factores de regeneración vascular, preferiblemente "Vascular Endothelial Growth Factor" (factor de crecimiento endotelial vascular) (VEGF) y/o "Plateled Derived Growth Factor" (factor de crecimiento derivado de plaquetas) (PDGF) .

Las formas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de eritropoyetina (EPO) para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de la piel durante la cicatrización tras la rugosificación del sustrato en el contexto de un desbridamiento y aplicación de EPO, en el que la EPO se integra en un coágulo de sangre mediante polimerización desencadenada por cloruro de calcio y se libera a partir del mismo lentamente de forma local en la herida.

2. Uso de EPO para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de la piel durante durante la cicatrización tras la rugosificación del sustrato en el contexto de un desbridamiento y aplicación de EPO, en el que la EPO se administra en combinación con un adhesivo de fibrina, un tejido no tejido o un taponamiento impregnado con EPO.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para el tratamiento tópico de la piel en el caso de úlceras diabéticas.

4. Eritropoyetina (EPO) para su uso terapéutico en el tratamiento tópico de la piel durante la cicatrización tras la rugosificación del sustrato en el contexto de un desbridamiento y aplicación de EPO, en el que la EPO se integra en un coágulo de sangre mediante polimerización desencadenada por cloruro de calcio y se libera a partir del mismo de forma local, o se administra en combinación con un adhesivo de fibrina, un tejido no tejido o un taponamiento impregnado con EPO.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción Literatura no patente citada en la descripción


 

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