Tripéptidos inhibidores de la hepatitis C.

Un procedimienrto para la resolución de una mezcla enantiomérica de éster metílico de ácidos 1-amino-2-vinilcilciclopropil-carboxílicos,

o una mezcla N-protegida de los mismos, que comprende la etapa de tratar dicha mezclacon una esterasa para obtener un enantiómero deseado de éster metílico de ácidos 1-amino-2-vinilcilciclopropilcarboxílicoso la forma N-protegida del mismo.

Tripéptidos inhibidores de la hepatitis C.

El presente invento se refiere a un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de derivados de ácidos 5 1-aminocilciclopropil-carboxílicos según se define en las reivindicaciones.

Jimenez et al describen en Tetrahedron Letters 35/32: 5945-5948 (1994) una vía de síntesis estereo-controlada para obtener derivados de ácidos 1-aminociclopropano-1-carboxílicos purso en cuanto a los enantiómeros.

Fliche et al describen en Synthetic Communications 24 (20) : 2873-2876 (1994) la síntesis de ácidos (1R, 2S) y (1S, 2S) dehidrocoronámicos utilizando sucesivamente dos esterasas con diferentes regioselectividades y una química convencional.

Yee et al describen en J Org. Chem 57: 3525-3527 (1992) un método para resolver enzimáticamente ésteres de ácidos 15 carboxílicos a-sustituidos.

Spero y Kaqpadia describen en J Org. Chem 61: 7398-7401 (1996) una síntesis enantioselectiva de derivados de aminoácidos a, a-sustituidos a través de resolución enzimática.

en la que B es H, un arilo C6 o C10, arilalquilo C7-16; Het o (alquil inferior) -Het, todos ellos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alcanoílo C1-6; hidroxi; hidroxialquilo; halo; haloalquilo; nitro; ciano; cianoalquilo; amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; amido; o (alquil inferior) amida;

o B es un derivado de acilo de fórmula R4-C (O) -; un carboxilo de fórmula R4-O-C (O) -; una amida de fórmula R4-NH-

C (O) -; una tioamida de fórmula R4-N (R5) -C (S) -; o un sulfonilo de fórmula R4-SO2, en que R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con carboxilo, alcanoílo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6, amido o (alquil inferior) -amida;

(ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7 o alquil-cicloalquilo C4-10, todos ellos opcionalmente sustituidos con hidroxi, carboxilo, (alcoxi C1-6) -carbonilo, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6, amido o (alquil inferior) -amida;

(iii) amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6; amido; o (alquil inferior) amida;

(iv) arilo C6 o C10 o aralquilo C7-16, todos ellos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxi, amido, 35 (alquil inferior) amida o amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6; o (v) Het o (alquil inferior) -Het, ambos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxi, amido, (alquil inferior) amida o amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6; R5 es H o alquilo C1-6;

con la condición de que cuando R4 es una amida o una tioamida, R4 no es (ii) un cicloalcoxi; e 40 Y es H o alquilo C1-6;

R3 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, todos ellos opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi C 1-6, tioalquilo C1-6, amido, (alquil inferior) amido, arilo C6 o C10 o aralquilo C7-16; R2 es CH2-R20, NH-R20, O-R20 o S-R20, en que R20 es un cicloalquilo C3-7 o (alquilcicloalquilo) C4-10 saturado o insaturado, todos ellos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R21,

o R20 es un arilo C6 o C10 o aralquilo C7-14, todos ellos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R21,

o R20 es Het o (alquil inferior) -Het, ambos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R21, en que cada R21 es independientemente alquilo C1-6; alcoxi C1-6; tioalquilo inferior; sulfonilo; NO2; OH; SH; halo; haloalquilo; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6, arilo C6 o C10, aralquilo C7-14, Het o (alquil inferior) -Het;

amido opcionalmente mono-sustituido con alquilo C1-6, arilo C6 o C10, aralquilo C7-14, Het o (alquil inferior)

Het; carboxilo; carboxi (alquilo inferior) ; arilo C6 o C10, aralquilo C7-14 o Het, estando dichos arilo, aralquilo o Het opcionalmente sustituidos con R22;

en que R22 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alcoxi C1-6; amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-6; sulfonilo; (alquil inferior) sulfonilo; NO2; OH; SH; halo; haloalquilo;

carboxilo; amida; (alquil inferior) amida; o Het opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;

R1 es H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, todos ellos opcionalmente sustituidos con halógeno;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres.

Definiciones Como se utilizan en el presente contexto, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se señale otra cosa distinta:

La designación "P1, P2 y P3" tal como se utiliza en el presente contexto, se refiere a la posición de los residuos de aminoácidos comenzando desde el extremo terminal de C del péptido y extendiéndose hacia el extremo terminal de N [es decir que P1 se refiere a la posición 1 desde el extremo terminal de C, P2: a la segunda posición desde el extremo terminal de C, etc.) (véase Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970) , B257, 249264].

Las abreviaturas para los a-aminoácidos utilizados en esta solicitud se exponen en la Tabla A.

TABLA A

Aminoácido Símbolo

Ácido 1-aminociclopropil-carboxílico Acca

Alanina Ala

Ácido aspártico Asp

Cisteína Cys

Ciclohexil-glicina (también denominada: ácido 2-amino-2-ciclohexil-acético) Chg

Ácido glutámico Glu

Isoleucina Ile

Leucina Leu

Fenilalanina Phe

Prolina Pro

Valina Val

terc. butil-glicina Tbg

El término "halo", tal como se utiliza en el presente contexto, significa un sustituyente halógeno seleccionado entre bromo, cloro, fluoro o yodo.

El término "alquilo C1-6" o " (alquil inferior) " como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a seis átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, terc. butilo, hexilo, 1-metil-etilo, 1-metil-propilo, 2-metil5 propilo, 1, 1-dimetil-etilo.

El término "cicloalquilo C3-7" como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente cicloalquilo que contiene de tres a siete átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Este término incluye también un grupo "espiro"-cíclico tal como espiro10 ciclopropilo o espiro-ciclobutilo:

El término " (alquilcicloalquilo) C4-10" tal como se utiliza en el presente contexto, significa un radical cicloalquilo que contiene de tres a siete átomos de carbono enlazado a un radical alquilo, conteniendo los radicales enlazados hasta diez 20 átomos de carbono; por ejemplo, ciclopropil-metilo, ciclopentil-etilo, ciclohexil-metilo, ciclohexil-etilo o cicloheptil-etilo.

El término "alquenilo C2-10" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,

significa un radical alquilo como antes se ha definido, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene además por lo menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo incluye alilo y vinilo.

El término "alcanoílo C1-6" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,

significa radicales 1-oxo-alquilo lineales o ramificados que contienen de uno a seis átomos de carbono, e incluyen formilo, acetilo, 1-oxo-propilo (propionilo) , 2-metil-1-oxo-propilo, 1-oxo-hexilo y otros similares.

El término "alcoxi C1-6" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa el radical -O (alquilo C1-6) en el que alquilo es como antes se ha definido, que contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metil-etoxi, butoxi y 1, 1-dimetil-etoxi. Este último radical es conocido corrientemente como terc. butoxi.

El término "cicloalcoxi C3-7" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un grupo cicloalquilo C3-7 enlazado a un átomo de oxígeno tal como, por ejemplo:

El término "arilo C6 o C10" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,

significa o bien un grupo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono o un grupo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.

El término "aralquilo C7-16" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, 45 significa un arilo C6 o C10 como antes se define, enlazado a un grupo alquilo, en el que alquilo es como antes se define y contiene de 1 a 6 átomos de carbono.... [Seguir leyendo]

1. Un procedimienrto para la resolución de una mezcla enantiomérica de éster metílico de ácidos 1-amino-2vinilcilciclopropil-carboxílicos, o una mezcla N-protegida de los mismos, que comprende la etapa de tratar dicha mezcla con una esterasa para obtener un enantiómero deseado de éster metílico de ácidos 1-amino-2-vinilcilciclopropilcarboxílicos o la forma N-protegida del mismo.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha esterasa es Alcalase®.

3. Un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de (1R, 2R) / (1S, 2S) -Boc-1-amino-2etilciclopropil-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:

que comprende tratar la mezcla con Alcalase® para proporcionar productos de las fórmulas:

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la mezcla se trata con Alcalase® bajo condiciones en las que se controla el pH.

5. Un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de (1R, 2S) / (1S, 2R) -Boc-1-amino-2vinilciclopropil-carboxilato de etilo que tiene la fórmula:

que comprende tratar la mezcla con Alcalase® para proporcionar productos de las fórmulas:

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la mezcla se trata con Alcalase® bajo30 condiciones en las que se controla el pH.

7. Un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de (1R, 2S) / (1S, 2R) -Boc-1-amino-2vinilciclopropil-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:

que comprende tratar la mezcla con Alcalase® para proporcionar un producto de la fórmula:

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la mezcla se trata con Alcalase® bajo condiciones en las que se controla el pH.