Tratamiento de enfermedades neurodegenerativas con selenato.

Selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de unaenfermedad neurodegenerativa.

Tratamiento de enfermedades neurodegenerativas con selenato

Campo de la invención La presente invención se refiere a selenato o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y a composiciones del mismo para su uso en la potenciación de la actividad de PP2A. La presente invención también se refiere a selenato o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición o reducción de la fosforilación de proteína tau, para su uso en la inhibición de la actividad de GSK3β y particularmente para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas. En algunas realizaciones, la invención se refiere al uso de selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con otras terapieas para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas.

Antecedentes de la invención Enfermedad neurodegenerativa es una expresión general para una serie de trastornos que actúan compometiendo la capacidad cerebral para controlarse o para controlar el cuerpo dañando neuronas que facilitan la función cerebral normal. Las enfermedades neurodegenerativas son principalmente enfermedades de personas mayores. Con el

aumento de la esperanza de vida, la población mundial está viviendo más tiempo y el número de pacientes de enfermedades neurodegenerativas se ha incrementado.

En una serie de trastornos neurodegenerativos hay una deposición de proteína tau anormal en neuronas y neurogliocitos del cerebro. Por ejemplo, se ha encontrado proteína tau anormal en ovillos neurofibrilares 25 característicos de la enfermedad de Alzheimer (AD) . Los ovillos neurofibrilares (NT) son una de las dos características neuropatológicas de la AD [Lee y col., 2001]. Los filamentos helicoidales apareados (PHF) son el componente estructural principal de las NT y están compuestos principalmente por proteína tau asociada a microtúbulos [Lee y col., 1991, Grundke-Iqbal y col. 1986a, Grundke-Iqbal y col., 1986b]. La PHF-tau (proteína tau aislada de los PHF) es muy insoluble, muestra movilidad retardada en gel SDS y es incapaz de unirse a 30 microtúbulos debido a que está fosforilada anormalmente (fosforilada en más sitios que en la proteína tau normal) [Lee y col., 1991, Grundke-Iqbal y col. 1986a, Grundke-Iqbal y col., 1986b]. Después de la desfosforilación, la PHFtau se vuelve soluble y es tan capaz como la proteína tau normal de unirse a, y promover un ensamble con, microtúbulos [Wang y col., 1995, Wang y col., 1996, Bramblett y col., 1993]. Se cree que la fosforilación de tau anormal causa disfunción de tau, inestabilidad en los microtúbulos, pérdida de transporte axonal, neurodegeneración y demencia asociada con AD [Alonso y col., 1996].

Un tipo de proteína tau anormal es la proteína tau hiperfosforilada. Se sabe que la proteína tau está fosforilada en una serie de sitios de fosforilación por glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK3β) in vivo, incluido el residuo Ser396 específico de la enfermedad de Alzheimer [Li y Paudel, 2006]. A su vez, se sabe que GSK3β está fosforilada por la proteína quinasa Akt y se sabe que la actividad de Akt está atenuada por la proteína fosfatasa PP2A.

La PP2A es una holoenzima heterotrimérica que existe en múltiples formas compuesta por una estructura de núcleo común unida a diferentes subunidades reguladoras [Mumby y Walter, 1993]. El núcleo de la enzima es un complejo entre las subunidades catalítica (C) y estructural (A) . Una tercera clase de subunidad, denominada B, comprende 45 varios polipéptidos que regulan la actividad y la especificidad de PP2A [Mumby y Walter, 1993, Kamibayashi y col. 1994]. Una porción significativa de la isoforma ABC de PP2A está asociada con microtúbulos neuronales [Sontag y col., 1995], implicando a PP2A en la regulación del estado de fosforilación de proteínas asociadas a microtúbulos (MAP) , tales como tau. Se ha demostrado que la PP2A que contiene las subunidades reguladoras B, pero no otras formas de PP2A, (es decir, B' y B") se une a, y desfosforila potentemente, tau in vitro. Además, la inhibición de la 50 isoforma ABC de PP2A induce la hiperfosforilación de tau, la disociación de tau de microtúbulos y la pérdida de estabilización de microtúbulos inducida por tau [Sontag y col., 1996]. Se ha demostrado recientemente que la PP2A explica aproximadamente el 71 % de la actividad de fosfatasa de tau del cerebro humano [Liu y col., 2005]. La actividad de fosfatasa total y las actividades de PP2A frente a tau están reducidas significativamente en cerebros de pacientes con AD mientras que las de otras fosfatasas tales como PP2B están realmente aumentadas en el cerebro 55 con AD [Liu y col., 2005]. La actividad de PP2A se correlaciona negativamente al nivel de fosforilación de tau en la mayor parte de los sitios de fosforilación en cerebros humanos. Esto indica que la PP2A es la fosfatasa tau principal que regula su fosforilación en múltiples sitios en el cerebro humano. Esto implica que la hiperfosforilación anormal de tau se debe parcialmente a la regulación a la baja de la actividad de PP2A en cerebros con AD y que agentes que pueden actuar potenciando la actividad de PP2A y en particular la isoforma ABC de PP2A tendrían utilidad clínica en 60 el tratamiento y/o la prevención del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Existe también la evidencia creciente de que la fosforilación anormal de la proteína tau puede estar asociada con trastornos neurodegenerativos en los que está presente la síntesis anormal de α-sinucleína. Las patologías de tau y de α-sinucleína tienen lugar ambas en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, complejo Guam65 Parkinson-ALS-demencia y enfermedad de Parkinson provocada por mutaciones en α-sinucleína (Duda y col., 2002,

Forman y col., 2002, Ishizawa y col., 2003) .

La proteína α-sinucleína parece tener un papel importante en la patofisiología de la enfermedad de Parkinson (PD) . Los cuerpos de Lewy son una característica patológica de la PD que están compuestos principalmente por α5 sinucleína (Spillantini y col., 1997; Spillantini y col., 1998b) .

Se piensa que la α-sinucleína tiene un papel crítico en la patofisiología de la PD debido a que se acumula en cuerpos de Lewy y debido a que estudios genéticos han identificado mutaciones en α-sinucleína que están asociadas con la PD familiar (Kruger y col., 1998; Polymeropoulos y col., 1997; Singleton y col., 2003; Spillantini y

col., 1998b; Zarranz y col., 2004) .

Las mutaciones A53T y A30P en α-sinucleína parecen ser causantes de PD por el aumento de la tendencia de αsinucleína a formas agregados. Las mutaciones aumentan la tendencia de α-sinucleína a formar agregados espontáneamente o en respuesta a factores exógenos, tales como metales y estrés oxidativo (Conway y col., 2000;

Hashimoto y col., 1999; Kruger y col., 1998; Ostrerova-Golts y col., 2000; Paik y col., 1999, 2000; Polymeropoulos y col., 1997) .

Las mutaciones A53T y A30P en α-sinucleína también causan la agregación de α-sinucleína dependiente de la edad y lesión neuronal en ratones transgénicos y Drosophila (Feany and Bender, 2000; Giasson y col., 2002; Kahle y col.,

2001; Masliah y col.) . Estos resultados enfatizan la relevancia de α-sinucleína en el estudio de la neurodegeneración.

La tau fosforilada anormal está presente en cuerpos de Lewy encontrados en pacientes con PD esporádica y está presente en zonas cercanas a neuronas que contienen patología de α-sinucleína (Ishizawa y col., 2003) . La evidencia in vitro también enlaza α-sinucleína y tau ya que la α-sinucleína se une a tau in vitro y estimula la fosforilación de tau por la proteína quinasa A in vitro (Giasson y col., 2003; Jensen y col., 1999) . Resultados recientes indican que la α-sinucleína potencia la fibrilación de tau in vitro y que las fibrillas tau anormales están presentes en el cerebro de ratones transgénicos sintomáticos que sobreexpresan el mutante A53T de α-sinucleína (Giasson y col., 2003) .

Frasier M y col. 2005, han demostrado que la agregación de α-sinucleína A30P tiene lugar a lo largo de la patología tau y que la agregación de α-sinucleína tiene lugar en paralelo con la patología tau en ratones transgénicos que sobreexpresan α-sinucleína A30P, y han demostrado que ratones transgénicos sintomáticos a α-sinucleína A30P muestran fosforilación de tau anormal y que la fosforilación se correlaciona con la activación de una quinasa c-jun.

Además de la agregación de α-sinucleína (α-sin) , el estrés oxidativo y la exposición a determinadas... [Seguir leyendo]

1. Selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa. 5

2. El selenato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que la enfermedad neurodegenerativa es una tauopatía o una α-sinucleopatía.

3. El selenato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que la tauopatía se selecciona de demencia presenil, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, parkinsonismo ligado a cromosoma 17 (FTDP-17) , parálisis subnuclear progresiva, enfermedad de Pick, afasia progresiva primaria, demencia frontotemporal y demencia corticobasal.

4. El selenato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para

su uso en combinación con otra terapia para el tratamiento o la prevención de, o para aliviar los síntomas de, enfermedades neurodegenerativas.

5. El selenato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 2, en el que la α-sinucleopatía se selecciona de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson con demencia, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, síndrome de Down, atrofia del sistema múltiple, esclerosis lateral amilotrófica (ALS) y síndrome de Hallervorden-Spatz.

6. El selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 5, en el que la α-sinucleopatía

es enfermedad de Parkinson. 25

7. El selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la fosforilación de una proteína tau en una neurona, neurogliocito o cuerpo de Lewy se inhibe o se reduce.

8. El selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7, en el que la proteína tau es una proteína tau asociada a microtúbulos, o está en un ovillo neurofibrilar.

9. El selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 7 o la reivindicación 8, en el que se inhibe o evita la

hiperfosforilación de la proteína tau. 35

10. El selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la actividad de PP2A está potenciada.

11. El selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, en el que el PP2A es una isoforma que defosforila Akt o es una isoforma que desfosforila proteínas tau.

12. El selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 11, en el que la proteína tau es una proteína tau asociada a microtúbulos que se encuentra en neuronas, neurogliocitos o cuerpos de Lewy.

13. El selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la actividad de GSK3β en una neurona o neurogliocito está inhibida.

14. Uso de selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamente para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa es preferentemente tal como se define en la reivindicación 2 o la reivindicación 3, y opcionalmente en el que dicho selenato o sal del mismo es para su uso en combinación con otra terapia para el tratamiento o la prevención de, o para aliviar los síntomas de, enfermedades neurodegenerativas.

15. Una composición farmacéutica que comprende selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 55 otro agente para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad degenerativa.

16. Un producto que contiene selenato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa.

17. La composición farmacéutica según la reivindicación 15 o el producto según la reivindicación 16, en el que el otro agente está seleccionado de uno o varios de un inhibidor de colinesterasa, un antagonista del receptor de Nmetil-D-aspartato, un agente estrogénico, un fármaco antinflamatorio no esteroideo, levodopa, un inhibidor de dopa

descarboxilasa, un agonista de dopamina, inhibidor de monoamina oxidasa B, un antocolinérgico y un inhibidor de COMT.

18. La composición farmacéutica según la reivindicación 15 o el producto según la reivindicación 16, en el que el otro agente está seleccionado de tacrina, donepezilo, galantamina, rivastigmina, memantina, premarina, aspirina, ibuprofeno, levodopa, carbidopa, benserazida, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, cabergolina, apomorfina, lisurida, selegilina, rasasilina, mesilato de benzotropina, clorhidrato de trihexilfenidilo, entacapona, tolacapona y amantadina.