Proceso y procedimientos para la preparación de cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano ópticamente activo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Un proceso para producir cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1,

3-oxatiolano cristalino ópticamente activo,que comprende:

a) hacer reaccionar cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano con un ácido quiral y un ácido aquiral,produciendo una sal diastereomérica y una sal enantiomérica;

b) recuperar dicha sal diastereomérica;

c) convertir dicha sal diastereomérica en cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano ópticamente activo,en el que dicho ácido quiral es ácido (1R)-(-)-10-canforsulfónico y

en el que dicha sal diastereomérica es (1R)-(-)-10-canforsulfonato de (-)-cis-2-hidroximetil-4-(15 citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2005/000384.

Solicitante: SHIRE CANADA INC.

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 2250 ALFRED-NOBEL BOULEVARD, SUITE 500 VILLE ST-LAURENT, QC H4S 2C9 CANADA.

Inventor/es: CIMPOIA, ALEX, SIMION,DAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D411/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 411/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo un ciclo al menos átomos de oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

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Proceso y procedimientos para la preparación de cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano ópticamente activo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Fragmento de la descripción:

Proceso y procedimientos para la preparación de cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1-il) -1, 3-oxatiolano ópticamente activo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de la preparación de compuestos ópticamente activos, particularmente a la preparación de nucleósidos de oxatiolano ópticamente activos.

ANTECEDENTES

Se ha encontrado que las clases de compuestos conocidos como 1, 3-oxatiolanos 2-sustituidos-4sustituidos tienen una potente actividad antivírica. En particular, se ha encontrado que estos compuestos actúan como potentes inhibidores de la replicación de VIH-1 en linfocitos T durante un periodo de tiempo prolongado con menos efectos secundarios citotóxicos que los compuestos conocidos en la técnica. Se ha encontrado también que estos compuestos son activos contra cepas de VIH resistentes a 3TC. Estos compuestos son también útiles en la profilaxis y el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis B.

El cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano puede producirse mediante los procedimientos descritos por Mansour y col., "AntiHuman Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomers of 2’-Deoxy-3’-oxa-4’-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro", J. Med. Chem., (1995) , vol. 38, nº 1, pág. 1-4, así como la patente US 6.228.860 o Nucleosides and Nucleotides, (1995) 14 (3-5) , pág. 627

735.

Típicamente, cuando se desean compuestos en forma de enantiómeros únicos, pueden obtenerse mediante resolución de la mezcla de los dos enantiómeros cis por HPLC quiral o mediante síntesis estereoespecífica a partir de material de partida isoméricamente puro o cualquier intermedio conveniente. Puede encontrarse una revisión completa de la tecnología conocida en "Enantiomers, Racemates and Resolutions" de J. Jacques, A. Collet

y S.H. Wilen (John Wiley & Sons, 1981) . Como alternativa, los compuestos o cualquier intermedio conveniente pueden resolverse mediante resolución enzimática con una enzima adecuada tal como citidina desaminasa o degradación enzimática selectiva de un derivado adecuado. Véase, por ejemplo, Storer y col., "The resolution and Absolute Stereochemistr y of the Enantiomers of cis-1[2 (Hidroximetil) -1, 3-Oxathiolan-5-yl) Cytosine (BCH-189) : Equipotent Anti-HIV Agents", Nucleosides & Nucleotides, 12 (2) , 225-236 (1993) .

Otro proceso conocido como resolución mediante la formación de compuestos diastereoméricos requiere la intervención de agentes quirales. Al contrario que los enantiómeros, los diastereómeros pueden tener propiedades fisicoquímicas significativamente diferentes que pueden permitir la separación entre sí. Una variación de dicha técnica implica la formación y separación de sales diastereoisoméricas entre una sustancia racémica y un ácido o base de resolución ópticamente activo. Pasteur reseñó por primera vez la resolución de un racémico usando una base ópticamente activa (Pasteur, L., C.R Acad. Sci. (1853) 37, pág.162; Pasteur, L., Ann. Chim (Paris) (1853) 3, 38, pág. 437) . Se estudió una resolución usando cantidades no estequiométricas de agentes quirales por Marckwald 1896, designada posteriormente como “procedimiento de mitad de la cantidad” (Marckwald, W., Ber. (1896) , 29, pág. 42; Marckwald, W., Ber. (1896) , 29, pág. 43) . Se mejoró el proceso para la resolución de ácido 45 tartárico mediante cristalización de su sal de cinconina por Marckwald usando solo la mitad de la cinconina necesaria para la formación de la sal tartrato. La resolución está basada en la separación de uno de los diastereómeros y uno de los enantiómeros en lugar de la separación de las dos sales diastereoisoméricas formadas en cantidades iguales. Cuando se usa el procedimiento de mitad de la cantidad, se neutraliza parcialmente el racemato por el agente de resolución ópticamente activo. En el proceso descrito por Pope y Peachey (Pope, W.J., Peachey, S.J. J, Chem. Soc.

(1899) 75, pág. 1066) , se neutraliza el exceso de racemato no neutralizado por el agente de resolución mediante la adición de la cantidad necesaria de ácido o base aquiral (dependiendo de si el agente de resolución era un ácido o una base) .

El documento US 2003/013880 A1 se refiere a un proceso para la recuperación de nucleósidos de cis55 1, 3-oxatiolano a partir de sus isómeros trans indeseados.

Bayley, C.R. y Vaidya, N.A. (en: "Resolution of Racemates by Diastereomeric Salt formation"; capítulo 2 en: Collins, A.N., Sheldrake, G.N., Crosby, J.: "Chirality in Industr y " 1992, John Wiley & Sons Ltd., pág. 69-77) discuten la aplicación industrial de la cristalización diastereoisomérica y las variables que afectan a la separación de enantiómeros.

Wang y col., Tetrahedron Letters, vol. 35, nº 27, pág. 4739-4742, 1994, describen la síntesis de análogos nucleosídicos quirales y mencionan la resolución de enantiómeros por HPLC quiral.

El documento WO 95/29176 se refiere a enantiómeros individuales de 1, 3-oxatiolanos sustituidos en cis. La separación de enantiómeros individuales puede conseguirse mediante resolución de la mezcla de dos enantiómeros cis (mediante HPLC quiral) o mediante síntesis estereoespecífica (véase la página 13, líneas 5-8) .

Belleau, B. y col., Bioorg. Meth. Chem. Let., vol. 3, nº 8, 1993, pág. 1723-1728 describen una clase novedosa de análogos nucleosídicos de 1, 3-oxatiolano que tienen una potente actividad anti-VIH.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para producir cis-2-hidroximetil-4- (citosin1’-il) -1, 3-oxatiolano cristalino ópticamente activo que comprende:

a) hacer reaccionar cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano con un ácido quiral y un ácido aquiral, produciendo una sal diastereomérica y una sal enantiomérica; 20 b) recuperar dicha sal diastereomérica;

c) convertir dicha sal diastereomérica en cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano ópticamente activo,

en el que dicho ácido quiral es ácido (1R) - (-) -10-canforsulfónico, y

en el que dicha sal diastereomérica es (1R) - (-) -10-canforsulfonato de (-) -cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3ºxatiolano. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona adicionalmente sales de cis-2-hidroximetil-4 (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano novedosas.

Se da a conocer adicionalmente un proceso para producir el compuesto de fórmula I o II ópticamente activo:

en la que:

R1 es H, alquilo C1-6, arilo C6-12, arilalquilo C6-12 (por ejemplo, arilalquilo C7-12) , (CO) -alquilo C1-6, (CO) O-alquilo C1-6, (CO) -arilo C6-12 o (CO) -arilalquilo C6-12 (por ejemplo, (CO) -arilalquilo C7-12) ;

R2 es H, alquilo C1-6 o CO-R5; en la que R5 es H o alquilo C1-6;

R3 es H, alquilo C1-6, bromuro, cloruro, fluoruro, yoduro o CF3; que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III en configuración cis: con un ácido quiral, produciendo dos sales diastereoméricas;

b) recuperar sustancialmente una sal diastereomérica;

c) convertir dicha sal diastereomérica en dicho compuesto ópticamente activo.

Se da a conocer también un procedimiento para la resolución de un compuesto de fórmula III en configuración cis:

en la que:

R1 es H, alquilo C1-6, arilo C6-12, arilalquilo C6-12 (por ejemplo, arilalquilo C7-12) , (CO) -alquilo C1-6, (CO) O-alquilo C1-6, (CO) O-arilo C6-12 o (CO) -arilalquilo C6-12 (por ejemplo, (CO) -arilalquilo C7-12) ;

R2 se elige de H, alquilo C1-6, acilo C1-6 y CO-R5;

en la que R5 es H o alquilo C1-6; R3 es H, alquilo C1-6, bromuro, cloruro, fluoruro, yoduro o CF3; que comprende:

a) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula III con un ácido quiral, produciendo dos sales diastereoméricas; b) recuperar sustancialmente una sal diastereomérica; c) convertir dicha sal diastereomérica en el compuesto de fórmula I o II:

Se da a conocer también un proceso para producir cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano ópticamente activo, que comprende: 5 a) hacer reaccionar un ácido quiral con cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano, produciendo dos sales diastereoméricas; b) recuperar sustancialmente una sal diastereomérica;

c) convertir dicha sal diastereomérica en dicho cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano ópticamente activo. [0015] Se da a conocer también un proceso para producir (-) -cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para producir cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano cristalino ópticamente activo, que comprende:

a) hacer reaccionar cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano con un ácido quiral y un ácido aquiral, produciendo una sal diastereomérica y una sal enantiomérica;

b) recuperar dicha sal diastereomérica; 10 c) convertir dicha sal diastereomérica en cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano ópticamente activo,

en el que dicho ácido quiral es ácido (1R) - (-) -10-canforsulfónico y

en el que dicha sal diastereomérica es (1R) - (-) -10-canforsulfonato de (-) -cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3ºxatiolano 2. El proceso según la reivindicación 1, en el que dicho cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano se hace reaccionar con la mitad de la cantidad molar de un ácido quiral, siendo dicha relación molar con respecto a cis20 2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano.

3. El proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que en la etapa a) se añade la mitad de la cantidad molar de acido aquiral, produciendo sustancialmente la sal de ácido aquiral de (+) -cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) 1, 3-oxatiolano, siendo dicha relación molar con respecto a cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano.

4. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho ácido aquiral es ácido clorhídrico.

5. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente de la reacción 30 es acuoso/orgánico, seleccionado de metanol-agua e isopropanol-agua.

6. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el enantiómero deseado se genera con un rendimiento global mayor o igual a 25 %.

7. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el enantiómero deseado se genera con un exceso enantiomérico de 95 % o más.

8. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el enantiómero deseado se genera con un rendimiento global mayor o igual a 25 % y un exceso enantiomérico de 99 % o más. 40

9. Un compuesto seleccionado de: (1R) - (-) -10-canforsulfonato de (-) -cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano;

(1S) - (+) -10-canforsulfonato de (-) -cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano; (1R) - (-) -10-canforsulfonato de (+) -cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano; o (1S) - (+) -10-canforsulfonato de (+) -cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1’-il) -1, 3-oxatiolano.


 

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