Proceso para la preparación de derivados aromáticos carboxílicos triyodados.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula**Fórmula**

comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula II**Fórmula**

con un α

-hidroxiácido de fórmula III**Fórmula**

o una de sus sales, en presencia de una base,

en el que:

R' es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxiprotegidos;

R, el mismo en cada aparición, está seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi -OR1, amino -NH2 o -NHR1 oun átomo de cloro;

R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi protegidos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/053186.

Solicitante: BRACCO IMAGING S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIA EGIDIO FOLLI 50 20134 MILANO ITALIA.

Inventor/es: BROCCHETTA, MARINO, ANELLI, PIER, LUCIO, LATTUADA,Luciano, FRETTA,ROBERTA, MORTILLARO,ARMANDO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C231/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › a partir de compuestos no previstos en los grupos C07C 231/02 - C07C 231/08.
  • C07C235/16 C07C […] › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C237/52 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido acilado.

PDF original: ES-2426610_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de derivados aromáticos carboxílicos triyodados Campo de la invención Generalmente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados aromáticos triyodados que comprende la condensación de un derivado de amino sulfinilo con un !-hidroxiácido, para conseguir los correspondientes derivados amido que representan intermedios útiles para la síntesis de agentes de contraste de rayos-X.

Técnica anterior

Los agentes de contraste, también conocidos como medios de contraste, con frecuencia se usan durante los exámenes médicos de formación de imágenes para resaltar partes específicas del cuerpo y hacer que se vean más fácilmente. Entre ellos, existen medios de contraste de rayos-X y medios yodados no iónicos tales como, por ejemplo, ditrizoato, iotalamato, ioxitalamato, metrizoato, iohexol, iomeprol (The Merck Index, XIII Ed., 2001, Nº. 5071) , iopamidol (The Merck Index, XIII Ed., 2001, Nº. 5073) , iopentol, iopromida, ioversol, ioxilan, iodixanol, iosarcol, iogulamida, ioglunida, iogluamida, acetrizoato, yodamida, iocetamida, ioxaglato, iotrolano, iotasul,

iodipamida, iocarmato, yodoxamato, iotroxato, iotrolano y similares. Ejemplos adicionales de agentes de contraste yodados similares también se describen, por ejemplo, en el documento WO 94/14478 (Bracco) .

Dichos compuestos se pueden preparar por medio de una multiplicidad de rutas sintéticas, algunas de las cuales se caracterizan por la conversión de derivados amino aromáticos en las correspondientes carboxamidas, por medio de reacción con un derivado de !-hidroxiácido apropiado. Un ejemplo representativo de dicha reacción se puede encontrar dentro de los procesos para la preparación de Iopamidol como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 02/44132, WO 96/37459, WO 96/37460, US 5.362.905, WO 97/47950, WO 98/24757, WO 98/28259 y WO 99/58494. Para una referencia general al proceso de preparación de Iopamidol véase, por ejemplo, la ruta sintética como la del Esquema I siguiente:

De acuerdo con el Esquema I, se hace reaccionar de forma apropiada el derivado amino de fórmula (3) con cloruro 35 de (2S) -2- (acetiloxi) propanoilo (4) para proporcionar el compuesto (5) .

Se puede obtener el compuesto (3) , a su vez, haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (1) con un agente de cloración apropiado, por ejemplo cloruro de tionilo. Extraordinariamente, y de acuerdo con lo que se

presenta en el documento WO 96/37459, se puede obtener un intermedio de derivado de sulfinilo de fórmula (2) durante la etapa de cloración.

El compuesto de fórmula (5) obtenido de este modo se hace reaccionar de manera adicional con el aminoalcohol de elección, en el presente caso el 2-amino-1, 3-propanodiol, más conocido como serinol, y se desprotege en el grupo hidroxi, para conseguir el Iopamidol de fórmula (6) .

Ambas reacciones se pueden llevar a cabo de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica, bien para la preparación de caboxamidas haciendo reaccionar derivados de cloruro de acilo con compuestos amino, o bien para la escisión del grupo protector de acetilo a partir de la función hidroxi.

Como en el caso del Esquema I anterior, el compuesto (4) es la forma reactiva activada de ácido (2S) -2-hidroxipropanoico, comúnmente conocido como ácido L-láctico, en el que el grupo hidroxi se protege de forma apropiada como se ha comentado en la presente memoria. También debe apreciarse, a este respecto, que la preparación del compuesto (4) consume tiempo ya que requiere etapas sintéticas adicionales que comienzan a partir de la sal de sodio del ácido (2S) -2-hidroxi-propanoico (7) , como viene ilustrado por medio del Esquema II siguiente:

Esquema II

De acuerdo con el Esquema II, se representa la primera etapa por medio de la conversión del compuesto (7) en ácido L-láctico (8) , operando en condiciones ácidas. El compuesto obtenido de este modo se protege a continuación en el grupo hidroxi de manera que conduzca al correspondiente intermedio acetilado (9) que, una vez recuperado y purificado, se convierte de manera adicional en el cloruro de acilo deseado (4) , funcionalizando de manera apropiada el grupo carboxílico con un agente de cloración apropiado, normalmente cloruro de tionilo.

Además del consumo de tiempo, el protocolo de acuerdo con el Esquema II conduce a la formación del compuesto deseado (4) tras un proceso que contempla algunas etapas de destilación bien para el aislamiento o para la purificación de los compuestos intermedios. Además, a pesar del hecho de que cada una de las etapas anteriores se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos convencionales, el uso de reactivos sensibles al aire y/o la humedad, por ejemplo cloruro de tionilo, puede requerir la adopción de condiciones de reacción más problemáticas, al menos cuando se opera con grandes cantidades de sustratos y reactivos, como en el caso de la escala industrial.

Por ello, sería particularmente ventajoso encontrar un modo alternativo de preparar Iopamidol, con altos rendimientos y con un elevado grado de pureza, por medio de un proceso que comprenda cualquier precursor de intermedio apropiado con un reaccionante alternativo al compuesto (4) .

En este sentido, ejemplos de la preparación de compuestos carboxamido aromáticos concretos haciendo reaccionar derivados de sulfinilo con !-hidroxiácidos se presentan en la bibliografía. Véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett.2006; 16; 4784-4787; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007; 17; 6261-6265, en el que se hace reaccionar un resto de !-hidroxiácido con sustratos de sulfinilo aromáticos no impedidos estéricamente. De igual forma, también se presenta la reacción de !-hidroxiácidos concretos con derivados de sulfinilo apropiados, denominados en el documento como derivados de N-sulfinilamina o incluso N-sulfinilanilina, en Tetrahedron Lett. 2000; 41; 6017-6020; y TetrahedronLett. 1986; 27; 1921-1924.

De manera interesante, todos las N-sulfanilanilinas presentadas en los documentos anteriormente mencionados de la técnica anterior y referidas actualmente como compuestos Ar-N=S=O están basadas esencialmente en moléculas bastante simples procedentes de:

- la propia anilina, en la que Ar corresponde a fenilo; -anilinas mono-sustituidas, en las que Ar corresponde a p-cloro-C6H4-, p-metil-C6H4-, p-nitro-C6H4-; o -anilinas disustituidas, en las que Ar representa 2-fluoro-4-metoxicarbonil C6H3-o 2, 4-dicloro-C6H3.

No obstante, hasta el conocimiento de los inventores, nunca se ha descrito dicho método sintético para la preparación de carboxamidas concretas, en una etapa individual, partiendo de compuestos impedidos estéricamente, en particular de N-sulfinilanilinas completamente sustituidas, concretamente penta-sustituidas en el anillo aromático. En este sentido, merece la pena hacer notar que dentro del proceso de preparación de Iopamidol, el anillo aromático de los derivados de sulfinilo anteriores de fórmula (2) está completamente sustituido en las posiciones 3 y 5 por dos restos de carbonilo (por ejemplo, grupos -COCl) y, de manera interesante, en las posiciones 2, 4 y 6 por tres átomos de yodo que se sabe que son sustituyentes particularmente voluminosos.

Los inventores han encontrado de este modo que las N-sulfinilanilinas completamente sustituidas e impedidas estéricamente son capaces de reaccionar, en una etapa individual y bajo condiciones de operación suaves, con !hidroxiácidos apropiados o una de sus sales, para dar los derivados carboxamido deseados, de acuerdo con un mecanismo sintético alternativo.

Sumario de la invención De este modo la presente invención proporciona un proceso muy ventajoso para la preparación de Iopamidol, partiendo de !-hidroxiácidos disponibles comercialmente o una de sus sales, evitando por medio del mismo los inconvenientes anteriores relacionados con la síntesis de (4) .

Además, es un objetivo de la invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula:

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un !-hidroxiácido de fórmula (III) , o una de sus 20 sales, en presencia de una base apropiada:

en el que:

R´ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi protegidos; R, el mismo en cada aparición, está seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi (-OR1) , amino (-NH2 o -NHR1) o un átomo de cloro; y en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi protegidos.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con una primera realización, la presente invención se basa en un proceso... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

con un !-hidroxiácido de fórmula III

o una de sus sales, en presencia de una base, en el que: R´ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi protegidos; R, el mismo en cada aparición, está seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi -OR1, amino -NH2 o -NHR1 o un átomo de cloro; R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi protegidos.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula I

comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con ácido (2S) -2-hidroxi-propiónico, o una de sus sales, en presencia de una base apropiada, en el que R, el mismo en cada aparición, está seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi -OR1, amino -NH2 o -NHR1 o un átomo de cloro; y

R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi protegidos.

3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R es un átomo de cloro.

4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R es -OR1 y R1 es un grupo

alquilo C1-C4 lineal o ramificado. 5

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es metilo.

6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R es -NH2 o -NHR1 y R1 es un

grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi protegidos. 10

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 es -CH (CH2OCOCH3) 2.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la sal del ácido (2S) -2-hidroxipropiónico está

seleccionada entre el grupo que consiste en: sal de litio, sodio y potasio. 15

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha sal de ácido (2S) -2-hidroxipropanoico es una sal de sodio.

10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que la base es una base 20 heterocíclica seleccionada entre imidazol, 1H-benzotriazol o 1, 2, 4-triazol.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la base heterocíclica es 1, 2, 4-triazol.

12. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 llevado a cabo en presencia de un 25 catalizador de transferencia de fase.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetrabutil amonio.

14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el compuesto II se obtiene por medio de la reacción de ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico con un agente de cloración que contiene azufre, y dicho compuesto II se hace reaccionar inmediatamente con ácido (2S) -2-hidroxi-propanoico, o una de sus sales, para dar dicloruro de ácido 5[ (2S) -2-hidroxipropionilamino]-2, 4, 6-triyodoisoftálico de fórmula I.

15. Un proceso para la preparación de Iopamidol que comprende el proceso de acuerdo con la reivindicación 3 ó 14, y la reacción posterior de dicloruro de ácido 5-

 

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