Procedimientos para la preparación de compuestos de 2-(1-feniletil)isoindolin-1-ona.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato o polimorfo del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionaruna amina primaria de fórmula (II):**Fórmula**

o una sal de la misa con un éster de ácido 2-(bromometil)benzoico de fórmula (III):**Fórmula**

en presencia de una base inorgánica, en la cual

R es aquilo o arilo;

cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomosde carbono, ciano o cicloalcoxi de 3 a 18 átomos de carbono;

R3 es hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR4R5;

cada uno de X1, X2, X3 y X4 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o -NR4'R5', o dos cualesquiera de X1, X2, X3 y X4 en átomos de carbonocontiguos, conjuntamente con el anillo de fenileno expuesto, son naftilideno;

cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; o unode R4 y R5 es hidrógeno y el otro es -COR6 o -SO2R6; o R4 y R5 tomados conjuntamente son tetrametileno,

pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X5CH2CH2- en que X5 es -O-, -S- o -NH2;

cada uno de R4' y R5' es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; o unode R4- y R5- es hidrógeno y el otro es -COR6' o -SO2R6'; o R4' y R5', tomados conjuntamente, son tetrametileno,pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X5CH2CH2- en que X5 es -O-, -S- o -NH-; y

cada uno de R6 y R6' es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8átomos de carbono o fenilo.

Procedimientos para la preparación de compuestos de 2- (1-feniletil) isoindolin-1-ona Campo Se proporcionan en la presente memoria descriptiva procedimientos para la preparación de compuestos de 2- (1feniletil) isoindolin-1-ona útiles para reducir los niveles o la actividad del factor α de necrosis tumoral en mamíferos. Estos compuestos de 2- (1-feniletil) isoindolin-1-ona incluyen 7-nitro-2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2 (metilsulfonil) etil]isoindolin-1-ona, 7-amino-2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]isoindolin-1-ona y ciclopropil-N-{2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida.

Antecedentes El factor α de necrosis tumoral, o TNF-α, es una citoquina que es liberada principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a un cierto número de inmunoestimuladores.Cuando es administrao a animales o seres humanos, puede provocar inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de shock. Por tanto, la producción de TNF-α excesiva o no regulada ha estado implicada en un cierto número de estados de enfermedad. Estos estados de enfermedad incluyen endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) and Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990) ) , artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, caquexia (Dezube et al., Lancet, 335 (8690) , 662 (1990) ) y síndrome de dificultad respiratoria (ARDS) en el que ha sido detectada una concentración de TNF-α en exceso de 12.000 pg/ml en aspiraciones pulmonares de pacientes de ARDS (Millar et al., Lancet 2 (8665) , 712-714 (1989) ) . Ciertos compuestos de 2- (1-feniletil) isoindolin-1-ona se ha mostrado que reducen los niveles de TNF-α en la bibliografía, como en las patentes de EE.UU. nº 6.667.316 y 6.020.358 y las publicaciones de patentes de EE.UU. nº 2004/0254214 y 2004/0204448.

Los métodos existentes para sintetizar compuestos de 2- (1-feniletil) isoindolin-1-ona han sido descritos en las patentes de EE.UU. nº 6.667.316 y 6.020.358 y en las publicaciones de patentes de EE.UU. nº 2004/0254214 y 2004/0204448. Aunque estos métodos son útiles para preparar compuestos de 2- (1-feniletil) isoindolin-1-ona, son deseables métodos alternativos para la preparación de compuestos de 2- (1-feniletil) isoindolin-1-ona, particularmente para una producción a escala.

Sumario Se proporcionan en la presente memoria descriptiva procedimientos para la preparación de compuestos de 2- (1feniletil) isoindolin-1-ona, como 7-nitro-2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]isoindolin-1-ona, 7-amino-2-[1 (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]isoindolin-1-ona y ciclopropil-N-{2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2 (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida.

En un aspecto, se proporciona en la presente memoria descriptiva un procedimiento para preparar un compuesto de isoindolin-1-ona de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar una amina primaria de fórmula (II) :

o una sal de la misa con un éster de ácido 2- (bromometil) benzoico de fórmula (III) :

en presencia de una base inorgánica, en la cual

R es aquilo o arilo;

cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de 3 a 18 átomos de carbono;

R3 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR4R5;

cada uno de X1, X2, X3 y X4 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o -NR4’R5’, o dos cualesquiera de X1, X2, X3 y X4 en átomos de carbono contiguos, conjuntamente con el anillo de fenileno expuesto, son naftilideno;

cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; o uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es -COR o -SO2R6; o R4 y R5 tomados conjuntamente son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X5CH2CH2- en que X5 es -O-, -S- o -NH;

cada uno de R4’ y R5’ es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; o uno de R4’ y R5’ es hidrógeno y el otro es –COR6’ o -SO2R6’; o R4’ y R5’, tomados conjuntamente, son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X5’CH2CH2- en que X5’ es –O-, -S- o –NH-; y

cada uno de R6 y R6’ es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo.

En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R2 en la fórmula (I) es independientemente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En una realización particular, R1 es metoxi y R2 es etoxi. En otras realizaciones, cada uno de X2, X3 y X4 en la fórmula (I) es hidrógeno; y X1 es nitro, -NH2 o –NHCOR6’, en que R6’ es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo. En una realización, X1 es –NHCOR6’ y R6’ es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R3 es metilo. En otra realización, R es metilo.

En una realización particular, el compuesto de isoindolin-1-ona de fórmula (I) es 7-nitro-2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2 (metilsulfonil) etil]isoindolin-1-ona, en que X1 es nitro; cada uno de X2, X3 y X4 es hidrógeno, R3 es metilo; R1 es metoxi y R2 es etoxi.

En otra realización, el compuesto de isoindolin-1-ona de fórmula (I) es 7-amino-2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2 (metilsulfonil) etil]isoindolin-1-ona en la que X1 es -NH2; cada uno de X2, X3 y X4 es hidrógeno; R3 es metilo; R1 es metoxi y R2 es etoxi.

En otra realización particular, el compuesto de isoindolin-1-ona de fórmula (I) es ciclopropil-N-{2-[1- (3-etoxi-4metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida en la que X1 es NHCO-ciclopropilo; cada uno de X2, X3 y X4 es hidrógeno; R3 es metilo; R1 es metoxi y R2 es etoxi.

Descripción detallada Definiciones Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, el término “halo”, “halógeno” o

similar significa –F, -Cl, -Br o –I.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, el término “alquilo” o “grupo alquilo” significa una cadena de hidrocarburo ramificado o lineal saturado univalente, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de estos grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Un grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, el término “alcoxi” o “grupo alcoxi” significa un grupo alquilo unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno etéreo. Ejemplos no limitantes de estos grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Un grupo alcoxilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y salvo que se indique otra cosa, el término “cicloalquilo” o “grupo cicloalquilo” significa una cadena de hidrocarburo cíclico univalente que puede estar saturado o no saturado. Salvo que se establezca otra cosa, estas cadenas pueden contener de 3 a 18 átomos de carbono e incluyen estructuras de monocicloalquilo, policicloalquilo y benzocicloalquilo. Monocicloalquilo se refiere a grupos que tienen un grupo de anillo único. Policicloalquilo indica sistemas de hidrocarburos que contienen sistemas de dos o más anillos con uno o más átomos de carbono en el anillo en común; es decir, una estructura espiro, condensada o puenteada. Benzocicloalquilo significa un grupo alquilo monocíclico condensado a un grupo benzo. Ejemplos no limitantes de grupos monocicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentadecilo, ciclohexadecilo, cicloheptadecilo y ciclooctadecilo. Ejemplos no limitantes de policicloalquilo incluyen decahidronaftaleno, espiro[4.5]decilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, pinanilo, norbornilo y biciclo[2.2.2]octilo. Ejemplos no limitantes de benzocicloalquilo incluyen tetrahidronaftilo, indanilo y 1, 2-benzocicloheptanilo.... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar una amina primaria de fórmula (II) :

o una sal de la misa con un éster de ácido 2- (bromometil) benzoico de fórmula (III) :

en presencia de una base inorgánica, en la cual

R es aquilo o arilo;

cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de 3 a 18 átomos de carbono;

R3 es hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR4R5;

cada uno de X1, X2, X3 y X4 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1

a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o -NR4’R5’, o dos cualesquiera de X1, X2, X3 y X4 en átomos de carbono contiguos, conjuntamente con el anillo de fenileno expuesto, son naftilideno;

cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; o uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es –COR6 o -SO2R6; o R4 y R5 tomados conjuntamente son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X5CH2CH2- en que X5 es -O-, -S- o –NH2;

cada uno de R4’ y R5’ es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; o uno de R4´ y R5´ es hidrógeno y el otro es –COR6’ o -SO2R6’; o R4’ y R5’, tomados conjuntamente, son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X5CH2CH2- en que X5 es –O-, -S- o –NH-; y

cada uno de R6 y R6’ es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la base inorgánica es un hidróxido metálico, un carbonato metálico, un hidrógeno-carbonato metálico, un hidruro metálico o una combinación de los mismos.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el hidróxido metálico es hidróxido de potasio o hidróxido de sodio.

4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el carbonato metálico es carbonato de potasio o carbonato de sodio.

5. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el hidrógeno-carbonato metálico es hidrógeno-carbonato de potasio o hidrógeno-carbonato de sodio.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente en el que se produce la reacción entre (II) y (III) es acetonitrilo.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la temperatura de la reacción es el punto de ebullición del 10 acetonitrilo.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la relación en moles de fórmula (III) a fórmula (II) es de 1:0, 8 a 1:1, 3.

9. El procedimiento de la reivindicación 1,

en el que se usa un isómero (S) enantiómeramente puro de fórmula (II) ; o 15 en el que se usa un isómero (R) enantiómeramente puro de fórmula (II) .

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que X1 es nitro.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, que comprende adicionalmente la etapa de reducir el nitro usando un agente reductor para obtener un compuesto de 7-aminoisoindolin-1-ona de la siguiente fórmula (VII) :

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el agente reductor es Pd/C e hidrógeno.

13. El procedimiento de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar la fórmula (VII) con un haluro de acilo (R6’-C (O) -halógeno) para obtener un compuesto de amida de la siguiente fórmula (VIII) :

14. El procedimiento de la reivindicación 13,

en el que se usa un isómero (S) enantiómeramente puro de fórmula (VII) ; o en el que se usa un isómero (R) enantiómeramente puro de fórmula (VII) .

15. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 10, 11, 13 y 14, en el que X2-X4 son todos hidrógeno, R1 es metoxi, R2 es etoxi y R3 es metilo.