Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos.

Una indanilamina acilada de acuerdo con la fórmula general (I) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,



en donde

R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2 y R3 son cada uno H;

R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;

A y B son cada uno CH2;

R5 es fenilo o un grupo Hetar, dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br, alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3,3,3-trifluoro-propilo; CF3, alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3, fenoxi; trifluorometoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; (alquil C1-C4)COO; (alquil C1-C3)mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3)sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(alquil C1-C4); -CONH2; -CONH(alquil C1-C4); -CON(di(alquil C1-C4)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(alquil C1-C4); -SO2N(di(alquil C1-C4)); pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;

heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazoiilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;

el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tlazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;

siempre que, en caso de que R1, R2, R3 y R4 sean todos H, R5 no sea fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo monosustituido con halógeno, 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo o quinoxalin-2-ilo; en caso de que R5 sea fenilo, R1 no sea metilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2002/001444.

Solicitante: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BRUNINGSTRASSE 50 65929 FRANKFURT AM MAIN ALEMANIA.

Inventor/es: WALSER, ARMIN, WOHLFART, PAULUS, SUZUKI, TERI, DHARANIPRAGADA, RAMALINGA, M., SAFAROVA, ALENA, STROBEL, HARTMUT, SCHOENAFINGER, KARL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/165 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
  • A61K31/166 A61K 31/00 […] › que tienen el átomo de carbono de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. procainamida, procarbacina, metoclopramida, labetalol.
  • A61K31/18 A61K 31/00 […] › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
  • A61K31/194 A61K 31/00 […] › que tienen dos o más grupos carboxilo, p. ej. ácidos succínico, maléico o ftálico.
  • A61K31/222 A61K 31/00 […] › con compuestos que tienen grupos aromáticos, p. ej. dipivefrina ibopamina.
  • A61K31/341 A61K 31/00 […] › no condensados con otro ciclo, p. ej. ranitidina, furosemida, bufetolol, muscarina.
  • A61K31/343 A61K 31/00 […] › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
  • A61K31/357 A61K 31/00 […] › teniendo dos o más átomos de oxígeno en el mismo ciclo, p. ej. eteres en corona, guanadrel.
  • A61K31/36 A61K 31/00 […] › Compuestos que contienen grupos metilendioxifenilo, p. ej sesamina.
  • A61K31/38 A61K 31/00 […] › que tienen el azufre como heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
  • A61K31/4184 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
  • A61K31/4192 A61K 31/00 […] › 1,2,3-Triazoles.
  • A61K31/42 A61K 31/00 […] › Oxazoles.
  • A61K31/4245 A61K 31/00 […] › Oxadiazoles.
  • A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/433 A61K 31/00 […] › Tiadiazoles.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/4365 A61K 31/00 […] › teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina.
  • A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/4409 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 4, p. ej. isoniazida, iproniazida.
  • A61K31/4425 A61K 31/00 […] › Derivados de piridinium, p. ej. pralidoxima, piridostigmina.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/455 A61K 31/00 […] › Acido nicotínico, es decir, niacina; Sus derivados, p. ej. esteres, amidas.
  • A61K31/473 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. acridinas, fenantridinas.
  • A61K31/4965 A61K 31/00 […] › Pirazinas no condensadas.
  • A61K31/498 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinoxalina, fenazina.
  • A61K31/501 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/502 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. cinolina, ftalazina.
  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K31/538 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos.
  • A61K31/5513 A61K 31/00 […] › 1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam.
  • A61K9/02 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Supositorios; Candelillas; Excipientes para supositorios o candelillas (aparatos para su fabricación A61J 3/08; dispositivos para su introducción en el cuerpo A61M 31/00).
  • A61K9/06 A61K 9/00 […] › Ungüentos; Excipientes para éstos (aparatos para su fabricación A61J 3/04).
  • A61K9/08 A61K 9/00 […] › Soluciones.
  • A61K9/10 A61K 9/00 […] › Dispersiones; Emulsiones.
  • A61K9/12 A61K 9/00 […] › Aerosoles; Espumas.
  • A61K9/16 A61K 9/00 […] › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/28 A61K 9/00 […] › Grageas; Píldoras o comprimidos con revestimientos.
  • A61K9/50 A61K 9/00 […] › Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad).
  • A61K9/72 A61K 9/00 […] › para fumar o inhalar.
  • A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
  • A61P11/06 A61P […] › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P13/12 A61P […] › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de los riñones.
  • A61P15/10 A61P […] › A61P 15/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos. › para la impotencia.
  • A61P19/10 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para la osteoporosis.
  • A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/06 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Antiarrítmicos.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.
  • C07C233/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07C233/58 C07C 233/00 […] › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados insustituidos.
  • C07C233/64 C07C 233/00 […] › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C233/65 C07C 233/00 […] › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados insustituidos.
  • C07C233/66 C07C 233/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de halógeno o por grupos nitro o nitroso.
  • C07C233/74 C07C 233/00 […] › con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C233/76 C07C 233/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno unidos por enlaces dobles.
  • C07C235/42 C07C […] › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a la misma estructura carbonada.
  • C07C235/44 C07C 235/00 […] › con átomos de carbono de grupos carboxamido y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a átomos de carbono del mismo ciclo aromático de seis miembros no condensado.
  • C07C235/54 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C235/84 C07C 235/00 […] › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C237/28 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros no condensado de la estructura carbonada.
  • C07C237/38 C07C 237/00 […] › con el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C237/42 C07C 237/00 […] › con átomos de nitrógeno de grupos amino unidos a la estructura carbonada de la parte ácida, acilados.
  • C07C255/57 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › que contienen grupos ciano y grupos carboxilo distintos de los grupos ciano, unidos a la estructura carbonada.
  • C07C255/60 C07C 255/00 […] › estando acilado al menos uno de los átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07C309/66 C07C […] › C07C 309/00 Acidos sulfónicos; Sus halogenuros, ésteres o anhídridos. › Metanosulfonatos.
  • C07C309/73 C07C 309/00 […] › a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros no condensados.
  • C07C311/08 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C311/16 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a átomos de hidrógeno o a un átomo de carbono acíclico.
  • C07C311/21 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C317/44 C07C […] › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › que tienen grupos sulfona o sulfóxido y grupos carboxilo unidos a la misma estructura carbonada.
  • C07C323/56 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada contiene ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C323/62 C07C 323/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos tio unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada.
  • C07D207/325 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D207/34 C07D 207/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D209/08 C07D […] › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D209/42 C07D 209/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D213/56 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Amidas.
  • C07D213/81 C07D 213/00 […] › Amidas; Imidas.
  • C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
  • C07D215/48 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D215/52 C07D 215/00 […] › con radicales arilos unidos en posición 2.
  • C07D219/04 C07D […] › C07D 219/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de acridina o acridina hidrogenada. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del sistema cíclico.
  • C07D231/14 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D233/90 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Atomos de carbono que tienen 3 enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D235/08 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › Radicales que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono.
  • C07D237/28 C07D […] › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › Cinnolinas.
  • C07D239/26 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D239/42 C07D 239/00 […] › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D241/24 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D241/44 C07D 241/00 […] › con heteroátomos o con átomos carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D243/14 C07D […] › C07D 243/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen dos átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Benzodiacepinas-1,4; Benzodiacepinas-1,4 hidrogenadas.
  • C07D249/04 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › 1,2,3-Triazoles; Triazoles 1,2,3 hidrogenados.
  • C07D249/06 C07D 249/00 […] › con radicales arilos unidos directamente a los átomos del ciclo.
  • C07D249/18 C07D 249/00 […] › Benzotriazoles.
  • C07D261/18 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › Atomos de carbono que tiene tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno.
  • C07D265/36 C07D […] › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.
  • C07D271/08 C07D […] › C07D 271/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Oxadiazoles-1,2,5; Oxadiazoles-1,2,5 hidrogenados.
  • C07D277/20 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › que tienen dos o tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
  • C07D277/56 C07D 277/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D285/06 C07D […] › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › Tiadiazoles-1,2,3; Tiadiazoles-1,2,3 hidrogenados.
  • C07D295/12 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › sustituidos por un enlace simple o doble a átomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 295/06).
  • C07D295/185 C07D 295/00 […] › de ácidos carboxílicos alifáticos.
  • C07D307/68 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D307/78 C07D 307/00 […] › Benzo [b] furanos; Benzo [b] furanos hidrogenados.
  • C07D307/79 C07D 307/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D307/84 C07D 307/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D307/85 C07D 307/00 […] › unidos en la posición 2.
  • C07D317/60 C07D […] › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a un halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D317/68 C07D 317/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a un halógeno.
  • C07D319/18 C07D […] › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Etilenodioxibencenos, no sustituidos en el heterociclo.
  • C07D333/24 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D333/40 C07D 333/00 […] › Acido tiofeno-2-carboxílico.
  • C07D333/70 C07D 333/00 […] › unidos en posición 2.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

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Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos.

Fragmento de la descripción:

Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos La presente invención se refiere a indanilamina aciladas de la fórmula general (I) , con las definiciones de R1 a R5 y A y B dados más abajo en el texto, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o sus mezclas en cualquier relación y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y su uso como agentes farmacéuticos.

La NO sintasa endotelial (eNOS, NOS-III) pertenece a un grupo de tres isoenzimas que producen óxido nítrico (NO) por oxidación de arginina. El NO liberado por vía endotelial es de vital importancia en una cantidad de mecanismos cardiovasculares clave. Tiene un efecto vasodilatador e inhibe la agregación de plaquetas, la adhesión de leucocitos al endotelio y la proliferación de células de la musculatura lisa íntima.

La NO sintasa endotelial es objeto de regulación fisiológica y patofisiológica tanto a nivel transcripcional como a nivel postranscripcional. La enzima ya presente en el endotelio se puede someter a una activación dependiente e independiente de calcio a través de la fosforilación de aminoácidos específicos, pero también a interacciones directas con proteínas específicas. Los estimuladores de ello, usualmente liberación de NO transitoria, son arginina extracelular, 17β-estrógeno y el estímulo mecánico ejercido sobre la superficie luminal del endotelio por el flujo sanguíneo (estrés por cizallamiento) . El último lleva adicionalmente a la regulación de eNOS a nivel transcripcional. Así, por ejemplo, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349-353) fueron capaces por medio de ejercicio, entrenamiento y aumento del estrés por cizallamiento asociado por ello de obtener un marcado incremento de ecNOS.

Si la regulación el nivel postranscripcional es relevante in vivo, no se probó de forma no ambigua. Así, por ejemplo, la administración de una dosis de arginina alta es seguida sólo por una mejora transitoria en la vasorrelajación dependiente del endotelio en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria.

Por otro lado, la importancia de la regulación hacia arriba de la proteína eNOS está científicamente aceptada. Así, hay hallazgos que muestran que las propiedades de protección del inhibidor de HMG-CoA reductasa simvastatina se pueden atribuir, además de la reducción de lípidos, también en parte a un incremento de la expresión de eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885) . Además, se sabe que mutaciones puntuales individuales en la región flanqueante 5' del gen eNOS ("promotor eNOS") y la reducción en la tasa de la transcripción del gen eNOS asociada con ello, en la población japonesa se asocia con un incremento del riesgo de espasmos coronarios (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870) .

Por ello, se asume actualmente que los mecanismos transcripcional y postranscripcional de la regulación de eNOS se ven gravemente perturbados en una gran cantidad de trastornos, en especial en trastornos cardiovasculares. Incluso en etapas muy tempranas de una amplia variedad de trastornos cardiovasculares, es posible para una disfunción de este tipo en el recubrimiento del endotelio que los vasos sanguíneos lleven a una deficiencia de NO bioactivo, que se manifiesta como los progresos del trastorno en forma de cambios patofisiológicos y morfológicos mensurables. Así, críticas etapas en la aterogénesis temprana se aceleran por una reducción de la liberación de NO endotelial, como, por ejemplo, la oxidación de lipoproteínas de baja densidad, el reclutamiento y la deposición de monocitos en la íntima de los vasos y la proliferación de células íntimas. Una consecuencia de la aterogénesis es la formación de placas en el interior de los vasos sanguíneos, que pueden llevar, a su vez, a través de una disminución del estrés por cizalladura, a otra reducción de la liberación de NO endotelial y a otro deterioro de la patología. Como el NO endotelial también es un vasodilatador, su reducción también lleva con frecuencia a hipertensión, que, como un factor de riesgo independiente, puede causar otro daño orgánico.

El objeto de un enfoque terapéutico al tratamiento de estos trastornos debe ser, conforme a ello, la interrupción de esta cadena de eventos por aumento de la expresión de NO endotelial. Los experimentos de transferencia de genes que llevan in vitro a la sobreexpresión de la NO sintasa en vasos previamente dañados son capaces de hecho de contrarrestar los procesos descritos y, así, son evidencia de que este enfoque es correcto (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329) .

Algunos compuestos de bajo peso molecular que, en cultivos celulares, pueden llevar a un efecto directo sobre la transcripción y la expresión de eNOS se revelan en la literatura. Las estatinas que ya fueron mencionadas son, sin embargo, las únicas sustancias para las que fue posible hasta ahora mostrar tal incremento de eNOS in vivo como efecto colateral. En vista del rango conocido de efectos colaterales de esta clase de sustancias, sin embargo, no queda claro hasta dónde está presente este efecto en una dosis toxicológicamente no problemática.

Liao et al. reivindican en los documentos WO 99/47153 y WO 00/03746 el uso de inhibidores de rhoGTPasa y agentes que influyen sobre la organización del citoesqueleto de actina para aumentar eNOS en células endoteliales y para la terapia de diversos trastornos tales como, por ejemplo, accidentes cerebrovasculares o hipertensión pulmonar, sin indicar, sin embargo, una vía específica para lograrlo.

Así, existe una fuerte necesidad de compuestos que regulen hacia arriba la expresión de eNOS en células endoteliales. El objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que muestren esta capacidad.

Este objeto se logra por medio de indanilamina aciladas en cualquiera de las formas estereoisoméricas o sus mezclas en cualquier relación o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la fórmula general (I) .

En la fórmula anterior,

R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2 y R3 son cada uno H;

R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;

A y B son cada uno CH2;

R5 es fenilo o un grupo Hetar dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3, 3, 3-trifluoro-propil-; CF3; alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; trifluorometoxi; 2, 2, 2trifluoroetoxi; (alquil C1-C4) COO; (alquil C1-C3) mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3) sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4) amino; di (alquil C1-C4) amino; (alquil C1-C3) -CONH-; (alquil C1-C3) -SO2NH-; (alquil C1-C3) -CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO (alquil C1-C4) ; -CONH2; -CONH (alquil C1-C4) ; -CON (di (alquil C1-C4) ) ; CN; -SO2NH2; SO2NH (alquil C1-C4) ; -SO2N (di (alquil C1-C4) ) ; pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;

heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;

el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;

siempre que, en caso de que R1, R2, R3 y R4 sean todos H, R5 no sea fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo monosustituido con halógeno, 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo o quinoxalin-2-ilo; en caso de que R5 sea fenilo, R1 no es metilo.

Si en los compuestos de la fórmula (I) , los grupos o sustituyentes tales como, por ejemplo, arilo, heteroarilo, alquilo, etc., pueden estar presentes varias veces, todos independientemente entre sí tienen los significados indicados y, por ello, en cada caso individual, pueden ser idénticos o diferentes entre sí. Un ejemplo es el grupo di (alquil C1-C4) amino en donde los sustituyentes alquilo pueden ser idénticos o diferentes.

Los residuos de alquilo pueden ser lineales o ramificados, acíclicos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una indanilamina acilada de acuerdo con la fórmula general (I) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en donde R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2 y R3 son cada uno H;

R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;

A y B son cada uno CH2;

R5 es fenilo o un grupo Hetar, dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br, alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3, 3, 3-trifluoro-propilo; CF3, alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3, fenoxi; trifluorometoxi; 2, 2, 2trifluoroetoxi; (alquil C1-C4) COO; (alquil C1-C3) mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3) sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4) amino; di (alquil C1-C4) amino; (alquil C1-C3) -CONH-; (alquil C1-C3) -SO2NH-; (alquil C1-C3) -CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO (alquil C1-C4) ; -CONH2; -CONH (alquil C1-C4) ; -CON (di (alquil C1-C4) ) ; CN; -SO2NH2; SO2NH (alquil C1-C4) ; -SO2N (di (alquil C1-C4) ) ; pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;

heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazoiilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;

el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tlazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;

siempre que, en caso de que R1, R2, R3 y R4 sean todos H, R5 no sea fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo monosustituido con halógeno, 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo o quinoxalin-2-ilo; en caso de que R5 sea fenilo, R1 no sea metilo.

2. Una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I)

R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2, R3 y R4 son cada uno H;

A y B son cada uno CH2;

R5 está seleccionado del grupo que consiste en: 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4- (alcoxi C1-C3) -fenilo, 4trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 4-fenoxifenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1- (4-cloro-fenil) -5-trifluorometil-1Hpirazol-4-ilo, 1- (4-fluoro-fenil) -3, 5-dimetl-1H-pirazol-4-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-isopropil-2-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 2- (2-hidroxi-piridin-4-il) -1H-benzoimidazol-5-ilo, 2- (4-cianofenil) -1H-benzoimidazol-5-ilo, 2, 4-dimetil-oxazol-5-ilo, 2, 4-dimetil-pirimidin-5-ilo, 2, 4-dimetil-tiazol-5-ilo, 2, 5-dimetil-1Hpirrol-3-ilo, 2, 5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilo, 2, 5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-ilo, 2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo, 2, 6dicloro-pirid-3-ilo, 2, 6-dimetoxi-pirid-3-ilo, 2, 6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-4, 6-dimetil-pirld-3-ilo, 2-amino-6-cloro-pirid-3-ilo, 2-amino-pirid-3-ilo, 2-cloro-6-metil-pirid-3-ilo, 2-cloro-pirid-4-ilo, 2-ciclopropil-4-metil-tiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-pirid-4-ilo, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-hidroxi-6-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 2-metil-3H-benzolmidazol-5-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-metil-tiazol-5ilo, 2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo, 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilo, 2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilo, 3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 3

amino-5, 6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-amino-5-metil-pirazin-2-ilo, 3-amino-pirazin-2-ilo, 3-dimetilamino-4-metil-fenilo, 3dimetilamino-fenilo.

3. benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 3-metansulfonilamino-2-metil-fenilo, 3metansulfonilamino-fenilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 3-morfolin-4-il-fenilo, 3-piperidin-1-il-fenilo, 3-pirrolidin-1-il-fenilo, 4 (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenilo, 4, 6-dimetil-pirid-3-ilo, 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-ilo, 4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo, 4cloro-3-metansulfonilamino-fenilo, 4-cloro-3-sulfamoil-fenilo, 4-metil-3-metilamino-fenilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, 5-amino-1-fenil-1H-pirdzol-4-ilo, 5-metansulfonil-2-metil-fenilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-pirid-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-ciano-pirid-3-ilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilo, 6-metoximetil-pirid-3-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 6-metil-2-metitamino-pirid-3-ilo, 6-metilamino-pirazin-2-ilo, 6metil-pirid-3-ilo, 6-morfolin-4-il-pirid-3-ilo, 6-pirrolidin-1-il-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 4metilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4etoxicarbonilfenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3-cloro-4- (propan-2-sulfonil) -tiofen-2-ilo, 4-bromo-2clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-metil-tiofen-3-ilo, 3-cloro-4-metil-tiofen-2-ilo, 5bromo-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-etilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2-aminofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 4-cloro-3-etil-fenilo, 2-cloro-3-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 2-acetoxi-4-metilfenilo, 2-acetoxi-4-etoxi-fenilo, 2-acetoxi-4-metoxi-fenilo, 1, 1-dimetil-indan-4-ilo, 3-isobutirilamino-fenilo, 2-bromofenilo, 2fluorofenilo, 3-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, 3-cloro-6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilo y 3, 4-dicloro-benzo[bltiofen-2-ilo.

3. Una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde en la fórmula (I) cada uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 es H.

4. Una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en la fórmula (I) R5 está seleccionado del grupo que consiste en 4-fluorofenilo, 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 5-bromotiofen-2-ilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo y 2-bromo-4-cloro-fenilo.

5. Una indanilamina acilada o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionada del grupo que consiste en: N-indan-2-il-4-trifluorometil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico, 2-hidroxi-N-indan-2-il-4-metil-benzamida, 4-etilsulfanil-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2, 5-dimetil-1-piridin-4ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 1H-indol-6-carboxílico, éster 2- (indan-2-ilcarbamoil) -5-metil-fenílico de ácido acético, 2-amino-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2, 5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico, indan2-ilamida del ácido 3-cloro-4-metil-tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico, N-indan-2il-4-metilamino-benzamida, N-indan-2-il-4-metilsulfanil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4- (propan-2sulfonil) -tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico y 2-cloro-N-indan-2-il-6-metil-nicotinamida.

6. Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionada del grupo que consiste en 4-bromo-2-cloro-N-indan-2-il-benzamida y 2-bromo-4-cloro-N-indan-2-il-benzamida.

7. Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es indan-2-ilamida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-carboxílico.

8. Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es indan-2-ilamida del ácido 5bromotiofen-2-carboxílico.

9. Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como producto farmacéutico.

10. El uso de una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la fórmula general (I) ,

en donde R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2 y R3 son cada uno H;

R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;

A y B son cada uno CH2;

R5 es fenilo o un grupo Hetar dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3, 3, 3-trifluoro-propilo; CF3; alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; trifluorometoxi; 2, 2, 2trifluoroetoxi; (alquil C1-C4) COO; (alquil C1-C3) mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3) sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4) amino; di (alquil C1-C4) amino; (alquil C1-C3) -CONH-; (alquil C1-C3) -SO2NH-; (alquil C1-C3) -CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO (alquil C1-C4) ; -CONH2; -CONH (alquil C1-C4) ; -CON (di (alquil C1-C4) ) ; CN; -SO2NH2; SO2NH (alquil C1-C4) ; -SO2N (di (alquil C1-C4) ) ; pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;

heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;

el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;

para la preparación de un medicamento para la estimulación de la expresión de la NO-sintasa endotelial.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde en la fórmula (I)

R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;

R2, R3 y R4 son cada uno H;

A y B son cada uno CH2;

R5 está seleccionado del grupo que consiste en: 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4- (alcoxi C1-C3) -fenilo, 4trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 4-fenoxifenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1- (4-cloro-fenil) -5-trifluorometil-1Hpirazol-4-ilo, 1- (4-fluoro-fenil) -3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-isopropil-2-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 2- (2-hidroxi-piridin-4-il) -1H-benzolmidazol-5-ilo, 2- (4-cianofenil) -1H-benzoimidazol-5-ilo, 2, 4-dimetil-oxazol-5-ilo, 2, 4-dimetil-pirimidin-5-ilo, 2, 4-dimetil-tiazol-5-ilo, 2, 5-dimetil-1Hpirrol-3-ilo, 2, 5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilo, 2, 5-dimetil-1-piridin-ilmetil-1H-pirrol-3-ilo, 2, 5-dlmetil-2H-pirazol-3-ilo, 2, 6dicloro-pirid-3-ilo, 2, 6-dimetoxi-pirid-3-ilo, 2, 6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-4, 6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-6-cloro-pirid-3-ilo, 2-amino-pirid-3-ilo, 2-cloro-6-metil-pirid-3-ilo, 2-cloro-pirid-4-ilo, 2-ciclopropil-4-metil-tiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-pirid-4-ilo, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-hidroxi-8-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 2-metil-3H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-metil-tiazol-5ilo, 2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo, 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilo, 2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilo, 3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 3amino-5, 6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-amino-5-metil-pirazin-2-ilo, 3-amino-pirazin-2-ilo, 3-dimetilamino-4-metil-fenilo, 3dimetilamino-fenilo.

3. benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 3-metansulfonilamino-2-metil-fenilo, 3metansulfonilamino-fenilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 3-morfolin-4-il-fenilo, 3-piperidin-1-il-fenilo, 3-pirrolidin-1-il-fenilo, 4 (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenilo, 4, 6-dimetil-pirid-3-ilo, 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-ilo, 4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo, 4cloro-3-metansulfonilamino-fenilo, 4-cloro-3-sulfamoil-fenilo, 4-metil-3-metilamino-fenilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 5-metansulfonil-2-metil-fenilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-pirid-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-ciano-pirid-3-ilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilo, 6-metoximetil-pirid-3-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 6-metil-2-metilamino-pirid-3-ilo, 6-metilamino-pirazin-2-ilo, 6metil-pirid-3-ilo, 6-morfolin-4-il-pirid-3-ilo, 6-pirrolidin-1-il-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 4metilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4etoxicarbonilfenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3-cloro-4- (propan-2-sulfonil) -tiofen-2-ilo, 4-bromo-2clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-metil-tiofen-3-ilo, 3-cloro-4-metil-tiofen-2-ilo, 5bromo-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-etilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2-aminofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 4-cloro-3-metil-fenilo, 2-cloro-3-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 2-acetoxi-4-metilfenilo, 2-acetoxi-4-etoxi-fenilo, 2-acetoxi-4-metoxi-fenilo, 1, 1-dimetil-indan-4-ilo, 3-isobutirilamino-fenilo, 2-bromofenilo, 2fluorofenilo, 3-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, 3-cloro-6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilo y 3, 4-dicloro-benzo[b]tiofen-2-ilo.

12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en donde en la fórmula (I) cada uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 es H.

13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde en la fórmula (I) F5 está seleccionado del grupo que consiste en 4-fluorofenilo, 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 5-bromo-tiofen-2-ilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo y 2-bromo-4-cloro-fenilo.

14. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde la indanilamina acilada está seleccionada del grupo que consiste en: N-indan-2-il-4-trifluorometil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico, 2-hidroxi-N-indan-2-il-4-metil-benzamida, 4-etilsulfanil-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2, 5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrol-3carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidro-benzofuran-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 1H-indol-6carboxílico, éster 2- (indan-2-ilcarbamoil) -5-metil-fenílico del ácido acético, 2-amino-N-indan-2-il-benzamida, indan-2ilamida del ácido 2, 5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4-metil-tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico, N-indan-2-il-4metilamino-benzamida, N-indan-2-il-4-metilsulfanil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4- (propan-2-sulfonil) tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-acetiltiofen-2-carboxílico y 2-cloro-N-indan-2-il-6-metil-nicotinamida.

15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde la indanilamina acilada está seleccionada del grupo que consiste en 4-bromo-2-cloro-N-indan-2-il-benzamida y 2-bromo-4-cloro-N-indan-2-ilbenzamida.

16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde la indanilamina acilada es indan-2ilamida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-5-carboxílico.

17. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde la indanilamina acilada es indan-2ilamida del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico.

18. El uso de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17 en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, angina pectoris estable o inestable, enfermedad cardíaca coronaria, angina de Prinzmetal, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, disfunción endotelial, aterosclerosis, reestenosis, daño del endotelio después de PTCA, hipertensión, hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión renovascular, glomerulonefritis crónica, disfunción eréctil, arritmia ventricular, diabetes, complicaciones diabéticas, nefropatía, retinopatía, angiogénesis, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, cirrosis hepática, osteoporosis, rendimiento de la memoria restringido o una capacidad restringida de aprendizaje o para reducir el riesgo cardiovascular de mujeres posmenopáusicas o después de la ingesta de anticonceptivos.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el medicamento es para el tratamiento de angina pectoris estable o inestable, enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, trombosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, disfunción endotelial, aterosclerosis, reestenosis, daño del endotelio después de PTCA, hipertensión o complicaciones diabéticas.

20. Una preparación farmacéutica que comprende una dosis efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable.

21. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, que está en forma de una píldora, comprimido, comprimido recubierto, comprimido recubierto con azúcar, gránulo, cápsula de gelatina dura o blanda, solución acuosa, alcohólica u oleosa, jarabe, emulsión o suspensión, supositorio, solución para inyección o infusión, ungüento, tintura, spray, sistemas terapéuticos transdérmicos, spray nasal, mezcla en aerosol, microcápsula, implante o varilla.

22. Un método para la síntesis de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la reacción de acoplamiento de la respectiva indanilamina con un ácido apropiado o cloruro de ácido en presencia de una base apropiada y/o un agente de acoplamiento apropiado, opcionalmente seguido de una funcionalización del compuesto así obtenido.


 

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