FÁRMACOS INHIBIDORES DE p38 Y APLICACIONES.

Fármacos inhibidores de p38 y aplicaciones.

Se describen compuestos con estructura de benzooxadiazolil amina con capacidad para inhibir la activación o la actividad biológica de la proteín kinasa activada por mitógeno (MAPK) p38 y su empleo en el tratamiento de una enfermedad que puede ser aliviada mediante la inhibición de la activación o actividad biológica de dicha MAPK p38,

por ejemplo, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad que cursa con dolor.

Fármacos inhibidores de p38 y aplicaciones.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona, en general, con compuestos con estructura de benzooxadiazolil amina, composiciones que los comprenden y su uso para inhibir la activación o la actividad biológica de la proteína kinasa activada por mitógeno (MAPK) p38.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La proteína p38 es una kinasa miembro de una familia de moléculas señalizadores conocida como la familia de las proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAPK) , una familia de Ser/Thr kinasas responsables de numerosos procesos celulares tales como el crecimiento celular, proliferación, muerte celular y diferenciación en respuesta a un amplio espectro de estímulos. La subfamilia de p38 responde a numerosos estímulos de estrés, por ejemplo, luz ultravioleta, shock osmótico, calor, y citoquinas inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleuquina 1 beta (IL-1β) .

La MAPK p38 desempeña un papel importante en procesos muy diversos, tales como en inflamación, en diferenciación celular (por ejemplo, en la conversión de mioblastos a miotubos, en la diferenciación de células preadipocíticas, en la diferenciación de timocitos, etc.) , en la regulación de la migración celular en respuesta a diversos estímulos (por ejemplo, la migración de células endoteliales estimulada por el factor de crecimiento endotelial (VEGF) , etc.) , y en el ciclo celular (en donde la vía de p38-MK2 regula el “checkpoint” G2/M en respuesta a luz ultravioleta o los “checkpoint” G0 y G1/S) .

La disfunción de la ruta de la MAPK p38 se ha correlacionado con la etiología y/o el desarrollo de diversas patologías, entre las que se encuentran la artritis reumatoide, psoriasis, fallo cardíaco, diabetes e incluso Alzheimer. Por tanto, la MAPK p38 se ha convertido en una importante diana terapéutica. A modo ilustrativo, se ha descrito el empleo de diversos inhibidores de la MAPK p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias (EP 1534282) , enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, psoriasis o enfermedad de Crohn (WO 2004/014387) , dolor (WO 2004/021988, WO 2008/0039461) , enfermedades cardiovasculares (WO 2005/032551) y en la pérdida de peso o el tratamiento de la obesidad (WO 2009/0074676) . B. Kamiska [Kamiska B., Biochimica et Biophysica Acta. 1754 (2005) :253-262], en una revisión general de inhibidores de la MAPK p38 y sus efectos en inflamación describe el efecto inhibidor de la MAPK p38 del compuesto SB 203580 [4-[4- (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfinilfenil) -1H-imidazol5-il]piridina], potencialmente útil como agente anti-inflamatorio en el tratamiento de la artritis reumatoide.

Aunque se han descrito inhibidores de la MAPK p38, sigue existiendo la necesidad de identificar nuevos compuestos inhibidores de dicha kinasa, potencialmente útiles en terapia humana, con el fin de incrementar el arsenal de remedios terapéuticos frente a enfermedades mediadas por la MAPK p38 que pueden ser aliviadas mediante la inhibición de la actividad biológica de dicha MAPK p38.

El documento US 2005/0282818 describe compuestos heterocíclicos inhibidores de ubiquitina ligasa, donde se menciona que serían potencialmente útiles para regular (indirectamente) la actividad de MAP kinasas. Entre estos compuestos, se incluyen moléculas con estructura de benzooxadiazolil fenil amina.

El documento WO 2010/083404 hace referencia a diversos benzooxadiazoles capaces de interferir en la asociación de Myc y Max y, como consecuencia, potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas.

El documento US 2010/0099683 se refiere al uso de inhibidores de ADN ligasas, entre los que se encuentran algunos derivados con estructura de benzooxadiazol, para el tratamiento del cáncer.

Los documentos WO 2001/05390 y WO 2000/042022 describen compuestos inhibidores de la kinasa MEK para el tratamiento del dolor crónico y de enfermedades proliferativas, respectivamente. En estos documentos se incluyen ejemplos con estructura de benzooxadiazol sustituido con un grupo derivado de ácido carboxílico.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con compuestos con estructura de benzooxadiazolil fenil amina con capacidad para inhibir la MAPK p38. Además, diversos ensayos realizados por los inventores han puesto de manifiesto que compuestos con estructura de benzo[1, 2, 5]oxadiazolil fenil amina sustituidos al menos en las posiciones 2 y 5 del anillo de fenilo presentan una gran actividad como inhibidores de la kinasa p38, en comparación con compuestos que presentan otro patrón de sustitución.

Por tanto, en un primer aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) :

R2 R 7R6 65

H R1

N (X) n 4 R5 3

N R3 R4O N

(I)

donde n representa 0 ó 1;

X representa –CH2-o –C (O) -;

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halógeno, NO2, CF3 y CN;

R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por halógeno, OH, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, NH2, NO2 y CN;

R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halógeno, OH, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, NH2, NO2 y CN;

o una sal o solvato del mismo,

en la preparación de un medicamento.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad mediada por la MAPK p38, tal como una enfermedad que puede ser aliviada mediante la inhibición de la activación o actividad biológica de dicha MAPK p38.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) tal y como se ha definido previamente, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es (5-cloro-2-metil-fenil) - (7-cloro-4-nitrobenzo[1, 2, 5]oxadiazol-5-il) -amina (Compuesto 5) ni (7-cloro-4-nitro-benzo[1, 2, 5]oxadiazol-5-il) - (2, 5-dimetil-fenil) amina (Compuesto 6) .

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) ,

o una sal o solvato del mismo.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por la MAPK p38, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra los resultados de la cuantificación del efecto de los compuestos 1 y 5 sobre la fosforilación in Vitro de la MAPK p38 por MKK6 recombinante.

La Figura 2 muestra el efecto del Compuesto 1 sobre la activación de MAPK p38, MK2 y Hsp27 en respuesta a LPS en una línea celular de monocitos humanos (THP-1) . Células THP-1 fueron estimuladas con lipopolisacárido (LPS) bacteriano en ausencia o presencia del Compuesto 1 a distintas concentraciones (1 y 5 µM) . Las células se lisaron y sus proteínas se analizaron por Western Blot con anticuerpos específicos (Figura 2A) . La activación de MAPK p38, MK2 y Hsp27 se analizó cuantificando la cantidad de proteína fosforilada por densitometría y normalizando los valores con los obtenidos para los niveles totales de proteína en cada lisado (Figura 2B) , y relativizando al 100% con los valores obtenidos para los controles con DMSO.

Las Figuras 3-5 muestran el efecto de los Compuestos 1 (Fig. 3) , 2 (Fig. 4) y 5 (Fig. 5) sobre la secreción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en respuesta a lipopolisacárido (LPS) bacteriano y la supervivencia en monocitos THP-1. Monocitos humanos THP-1 fueron estimulados con LPS bacteriano en presencia del compuesto 1, 2 ó 5 disuelto en DMSO a las concentraciones indicadas en el eje de ordenadas. La cantidad de TNF-α secretado al medio en respuesta a LPS se cuantificó mediante un ensayo de ELISA. La viabilidad celular se cuantificó mediante citometría de flujo (FACS) tras tinción de las células tratadas con ioduro de propidio y cuantificación de la cantidad de células positivas para esa tinción.

La Figura 6A muestra el efecto de los Compuestos 1, 7 y 8 sobre la secreción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en respuesta a lipopolisacárido (LPS) bacteriano. Monocitos... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) :

R2 R 7R6

H R1

N (X) n R5 N

R3 R4O N

(I)

donde n representa 0 ó 1; X representa –CH2-o –C (O) -; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halógeno, NO2, CF3 y CN; R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por halógeno, OH, alquilo C1-C6

opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, NH2, NO2 y CN; R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halógeno, OH, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, NH2, NO2 y CN;

o una sal o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento.

2. Uso según la reivindicación 1, donde n es 0.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halógeno, OH, metilo, metoxilo, CF3, NH2, NO2 y CN.

4. Uso según la reivindicación 3, donde al menos uno de R4, R5 y R7 es H.

5. Uso según la reivindicación 4, donde R7 es H.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, Cl, NO2 y CF3.

7. Uso según la reivindicación 6, donde al menos uno de R1 y R2 es NO2.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por halógeno, OH, metilo, metoxilo, CF3, NH2, NO2 y CN.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) :

R2

R 7 R6 R1 N

(X) n R5

N

H

N R3 R4 (Ia) donde n, X, R1-R7 son tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismo.

O

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib) :

R2 N

R7 R6O N

N (X) n R5H

R1 R3 R4 (Ib) donde n, X, R1-R7 son tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismo.

11. Uso según la reivindicación 9, donde el compuesto de fórmula (Ia) se selecciona del grupo formado por:

F O2N

Cl Cl

O2NO2N

N

N

N

N

NN H

N H CH3, O

O

N OH, O

H N F, y Cl

O OCH3 N

H

O N Cl ,

o una sal o solvato del mismo.

12. Uso según la reivindicación 10, donde el compuesto de fórmula (Ib) se selecciona del grupo formado por: CH3 CH3

H

H

Cl N

Cl N

NO2

N NO2 N CH3

ON Cly O , 10 o una sal o solvato del mismo.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad mediada por MAPK p38.

14. Uso según la reivindicación 13, donde la enfermedad mediada por MAPK 38 es una enfermedad inflamatoria, una enfermedad cardiaca, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad metabólica y/o dolor.

15. Uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad autoinmune.

16. Uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad metabólica es obesidad o diabetes.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de fórmula (I)

R2 R7R6

H R1

N (X) n R5 N

R3 R4

O N

(I)

donde n representa 0 ó 1;

X representa –CH2-o –C (O) -; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halógeno, NO2, CF3 y CN; R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por halógeno, OH, alquilo C1-C6

opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, NH2, NO2 y CN;

R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halógeno, OH, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, NH2, NO2 y CN;

o una sal o solvato del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es (5-cloro-2-metil-fenil) - (7-cloro-4-nitrobenzo[1, 2, 5]oxadiazol-5-il) -amina ni (7-cloro-4-nitro-benzo[1, 2, 5]oxadiazol-5-il) - (2, 5-dimetil-fenil) -amina.

19. Compuesto según la reivindicación 18, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) R2

R 7 R6 R1 N

(X) n R5N

H

N R3 R4

(Ia) donde n, X, R1-R7 son tal como se han definido en la reivindicación 18, o una sal o solvato del mismo.

O

20. Compuesto según la reivindicación 19 donde el compuesto de fórmula (Ia) es un compuesto de fórmula (Ia’) R2

R1 R 7 R6

(X) nN

R5N

H

N 15 R3 R4 O

(Ia’)

donde n, X, R1-R7 son como se han definido en la reivindicación 19, o una sal o solvato del mismo.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, donde n es 0.

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, donde R4, R5 y R7 se seleccionan 20 independientemente del grupo formado por H, halógeno, OH, metilo, metoxilo, CF3, NH2, NO2 y CN.

23. Compuesto según la reivindicación 22, donde al menos uno de R4, R5 y R7 es H.

24. Compuesto según la reivindicación 23, donde R7 es H.

25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, Cl, NO2 y CF3.

26. Compuesto según la reivindicación 25, donde R1 es NO2 o cloro.

27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 26, donde R2 es H.

28. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 27, donde R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por halógeno, OH, metilo, metoxilo, CF3, NH2, NO2 y CN.

29. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 28 donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona 30 del grupo formado por:

F

Cl Cl

O2N

O2N

O2N

N

N

N

N

N

N

H

N H CH3, O

N OH, O

O

H N F, y

Cl

O OCH3

N

H

ON

Cl ,

o una sal o solvato del mismo.