Compuestos de tetraciclina sustituidos con c7-fluoro.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de tetraciclina sustituidos con c7-fluoro

Antecedentes de la invención Las tetraciclinas son agentes antimicrobianos de amplio espectro que se usan ampliamente en medicina humana y veterinaria. La producción total de tetraciclinas por fermentación o semisíntesis se mide en miles de toneladas métricas por año.

El uso generalizado de tetraciclinas para fines terapéuticos ha conducido a la aparición de resistencia a estos antibióticos, incluso entre especies bacterianas altamente susceptibles. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos análogos de tetraciclina con actividades antibacterianas mejoradas y eficacias contra otras enfermedades o trastornos o sensibles a tetraciclina.

El documento EP 0582789 desvela 7- (sustituida) -8- (sustituida) -9- (glicil sustituida) amido-6-demetil-6-desoxitetraciclinas para su uso como agentes antibióticos.

Sumario de la invención La presente invención está dirigida hacia un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25 En el presente documento también se describe un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A') :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X se selecciona entre hidrógeno, -alquilo (C1-C7) , carbociclilo, arilo y heteroarilo; 30 Y se selecciona entre hidrógeno, -alquilo (C1-C7) , carbociclilo,

- alquileno (C1-C4) -N (RA) (RB) , -alquileno (C1-C4) -n (RF) -C (O) -[C (RD) (RE) ]0-4-N (RA) (RB) , CH=N-ORA, -N (RA) (RB) , -N (RF) -C (O) -[C (RD) (RE) ]1-4-N (RA) (RB) , -N (RF) -C (O) -N (RA) (RB) ,

-N (RF) -C (O) -alquilo (C1-C6) , N (RF) -C (O) -heterociclil-N (RF) -C (O) -heteroarilo, -N (RF) -C (O) -carbociclilo, -N (RF) -C (O) -arilo, -N (RF) -S (O) m-alquileno (C1-C4) -N (RA) (RB) , -N (RF) -S (O) m-alquileno (C1-C4) -carbociclilo y -N (RF) -S (O) m-alquileno (C1-C4) -arilo; al menos uno de X e Y no es hidrógeno;

cada RA y RB se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C7) , -O-alquilo (C1-C7) , -alquileno (C0C6) -carbociclilo, -alquileno (C0-C6) -arilo, -alquileno (C0-C6) -heterociclilo, -alquileno (C0-C6) -heteroarilo, -alquileno (C1C6) -O-carbociclilo, -alquileno (C1-C6) -O-arilo, -alquileno (C1-C6) -O-heterociclilo, -alquileno (C1-C6) -O-heteroarilo, S (O) m-alquilo (C1-C6) , -alquileno (C0-C4) -S (O) m-carbociclilo, -alquileno (C0-C4) -S (O) m-arilo, -alquileno (C0-C4) -S (O) mheterociclilo y -alquileno (C0-C4) -S (O) m-heteroarilo; o 45 RA y RB tomados junto con el átomo de nitrógeno a los que están enlazados forma un heterociclilo o heteroarilo, en el que el heterociclo o heteroarilo comprende opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, S y O; cada RD y cada RE se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o un resto de cadena lateral de aminoácido que aparece en la naturaleza, o RD y RE tomados junto con el átomo de carbono al que están enlazados forma un carbociclilo 3-7 miembros, o un heterociclilo de 4-7 miembros, en el que el heterociclilo formado por RP y RE comprende opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, S y O; RF se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C7) , carbociclilo, arilo y heteroarilo; y m es 1 o 2, en el que:

cada carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -alquilo (C1-C4) , -OH, =O, -O-alquilo (C1-C4) , -alquil (C1-C4) -O-alquilo (C1-C4) , -alquilo (C1-C4) halo sustituido, -O-alquilo (C1-C4) halo sustituido, -C (O) -alquilo (C1-C4) , -C (O) - (alquilo (C1-C4) fluoro sustituido) , -S (O) m-alquilo (C1-C4) , -N (RG (RG) , y CN;

cada alquilo en el grupo representado por RA, RB, RD y RE está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -alquilo (C1-C4) , -OH, -O-alquilo (C1-C7) , alquil (C1-C4) -O-alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) fluoro sustituido, -S (O) m-alquilo (C1-C4) y -N (RG) (RG) , en los que cada RG es hidrógeno o alquilo (C1-C4) , en el que cada alquilo en el grupo representado por RG está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , halo, -OH, -O-alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4) -O-alquilo (C1-C4) .

En el presente documento, también se describe un compuesto representado por la Fórmula Estructural (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C7) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C7) -alquilo (C1-C4) , cicloalcoxi (C3-C6) -alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C4) , ariloxi-alquilo (C1-C4) , ariltio-alquilo (C1-C4) , arilsufinil-alquilo (C1-C4) , arilsulfonil-alquilo (C1-C4) y -O-alquilo (C1-C7) , o R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heteroarilo monocíclico o bicíclico, o un heterociclo monocíclico, bicíclico condensado, bicíclico puenteado o espiro bicíclico, en el que el heteroarilo o heterociclo contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S; y en el que cada resto alquilo, cicloalquilo, alcoxi y cicloalcoxi en los grupos representados por R1 y R2 y cada heterociclo representado por NR1R2 tomado junto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , halo, -OH, alcoxi (C1-C4) , alquiltio (C1-C4) , alquilsulfinilo (C1-C4) , alquilsulfonilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) y -N (R3) (R4) ; y cada resto arilo, ariloxi, ariltio, arilsufinilo y arilsulfonilo en los grupos representados por R1 y R2 y cada heteroarilo representado por NR1R2, tomados juntos, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , halo, -OH, alcoxi (C1-C4) , -S-alquilo (C1-C4) , S (O) alquilo (C1-C4) , -S (O) 2alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , -N (R3) (R4) ; -CN, haloalquilo (C1-C4) y haloalcoxi (C1-C4) , y cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H y alquilo (C1-C4) , en el que el alquilo (C1-C4) representado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , halo, -OH, alcoxi 45 (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) . Los valores para X y RF son como se han descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A') .

En el presente documento, también se describe un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que. cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C7) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo

(C1-C4) , alcoxi (C1-C7) -alquilo (C1-C4) , cicloalcoxi (C3-C6) -alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C4) , ariloxialquilo (C1-C4) , ariltio alquilo (C1-C4) , arilsulfinilalquilo (C1-C4) y arilsulfonilalquilo (C1-C4) o R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heteroarilo monocíclico o bicíclico, o un heterociclo monocíclico, bicíclico condensado, bicíclico puenteado o espiro bicíclico, en el que el heteroarilo o heterociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente independientemente entre N, O y S; y el resto de las variables son como se han descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (II) .

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A) , (A’) , (II) o (I) o 15 una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición farmacéutica se usa en terapia, tal como para tratar una infección en un sujeto.

También se describe en el presente documento un compuesto para su uso en el tratamiento de una infección en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Fórmula 20 Estructural (A) , (A’) , (II) o (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

También se describe en el presente documento un compuesto para su uso en un método para prevenir una infección en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por Fórmula Estructural (A) , (A’)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

3. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de infecciones provocadas por bacterias.

4. El uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones provocadas por bacterias.

5. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, o uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la infección está provocada por una bacteria Gram positiva seleccionada de Staphylococcus spp., Streptococcus spp.,

Propionibacterium spp., Enterococcus spp., Bacillus spp., Cor y nebacterium spp., Nocardia spp, Clostridium spp., Actinobacteria spp. y Listeria spp.

6. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, o uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la infección está provocada por una bacteria Gram negativa seleccionada de Enterobactericeae, Bacteroidaceae,

Vibrionaceae, Pasteurellae, Pseudomonadaceae, Neisseriaceae, Rickettsiae, Moraxellaceae, cualquier especie de Proteeae, Acinetobacter spp., Helicobacter spp. y Campylobacter spp..

7. Uso o compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la bacteria Enterobactericeae es E. coli o Klebsiella pneumoniae. 30

8. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, o uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la infección está provocada por K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, M. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus o E. faecalis.

9. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, o uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la infección está provocada por riquetsias, clamidias, Legionella spp. o Mycoplasma spp.

10. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, o uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la infección es una infección cutánea, una infección del tracto respiratorio o una infección adquirida en hospital. 40

11. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, o uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la infección es una infección intraabdominal.

12. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, o uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el

compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra solo.

13. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, o uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el

compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se 50 administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

14. Un procedimiento para preparar una composición como se ha definido en la reivindicación 2, comprendiendo dicho procedimiento mezclar el compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.