Compuesto que tiene una actividad de contracción muscular del detrusor y una actividad de relajación muscular del esfínter uretral.

Un compuesto representado por la fórmula (I):

en donde

representa una configuración α

;

representa una configuración ß; y

representa una configuración α, una configuración ß o una mezcla arbitraria de las mismas, una sal del mismo, unsolvato del mismo, un profármaco del mismo que es un compuesto en el que se esterifica el grupo carboxilo delcompuesto representado por la fórmula (I), o una mezcla con un diastereómero del mismo en una proporciónarbitraria, o un clatrato de ciclodextrina del mismo.

Compuesto que tiene una actividad de contracción muscular del detrusor y una actividad de relajación muscular del esfínter uretral

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una actividad de contratación de detrusor de la vejiga y una actividad relajante del esfínter uretral, representado por la fórmula (1) :

en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se definen a continuación, una sal del mismo, un solvato del mismo, un profármaco del mismo, una mezcla con un diastereómero del mismo en una proporción arbitraria, o un clatrato de ciclodextrina del mismo (de aquí en adelante, el compuesto representado por la fórmula (I) , la sal del mismo, el solvato del mismo, el profármaco del mismo, la mezcla con un diastereómero del mismo en una proporción arbitraria, o el clatrato de ciclodextrina del mismo se denominan también simplemente como "compuesto de la presente invención") . La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como ingrediente activo.

Técnica anterior

Con respecto a un síntoma en el que la vejiga no puede ser vaciada (vaciado incompleto de la vejiga) como resultado de contracción de micción insuficiente, recientemente se ha propuesto una nueva terminología de la vejiga hipoactiva.

La vejiga hipoactiva es causada por la disfunción de la contracción de la vejiga, es decir, una afección clínica en donde se reduce la contractilidad del detrusor de la vejiga (hipoactividad del detrusor) , o una combinación de disfunción de relajación uretral (disfunción de paso del tracto urinario inferior) , es decir, una afección clínica con insuficiente relajación del esfínter uretral y disfunción de la contracción de la vejiga, que se clasifica en vejiga neurogénica hipoactiva, vejiga hipoactiva miogénica, hipofunción de la vejiga inducida por fármacos, vejiga hipoactiva relacionada con la edad, y vejiga hipoactiva inducida por otros factores (p. ej., vejiga hipoactiva debido a la menor obstrucción del tracto urinario, infecciones y estrés etc.) dependiendo de las causas.

Los ejemplos de las enfermedades causantes de la vejiga neurogénica de baja actividad incluyen: trastornos de los nervios periféricos tales como diabetes, hernia de disco, estenosis del canal espinal, síndrome de Guillain-Barre, y neuritis periférica inducida herpes zóster; enfermedades de la médula espinal, por ejemplo, lesión de la médula espinal supranuclear, tumor en la médula espinal, espondilosis cervical, enfermedades vasculares de la médula espinal, espina bífida, mielomeningocele y síndrome de médula anclada; y enfermedades cerebrales, tales como demencia, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad de Parkinson, degeneración espinocerebelosa, atrofia olivopontocerebelosa (OPCA) , síndrome de Shy-Drager, tumor cerebral, esclerosis múltiple, traumatismo cerebral y encefalitis etc. En algunos casos, la vejiga hipoactiva está causada por una lesión quirúrgica del nervio pélvico, el nervio hipogástrico o el nervio pudendo que controla las funciones de vaciado después de operaciones quirúrgicas de vísceras pélvicas (cáncer uterino o cáncer de recto) .

La vejiga miogénica de baja actividad está causada en gran parte por una disminución de la actividad criptogénica del detrusor de la vejiga.

Los ejemplos de la vejiga hipoactiva inducida por fármacos incluyen la vejiga hipoactiva desarrollada por fármacos anticolinérgicos, fármacos que inhiben la liberación de acetilcolina y otros factores.

Adicionalmente, las personas ancianas generalmente exhiben disuria causada por la actividad de la vejiga debilitada, y como resultado, la vejiga hipoactiva relacionada con la edad se convierte en un problema importante en una sociedad que envejece.

Otros ejemplos de los factores que causan la vejiga hipoactiva incluyen la obstrucción del tracto urinario inferior causada por hiperplasia prostática, contractura del cuello de la vejiga o prolapso uterino, infecciones tales como la cistitis y la uretritis, y el estrés (véanse los Documentos No de Patente 1, 2 y 3) .

Para el tratamiento de la vejiga hipoactiva, se utilizan medicamentos que aumentan la contractilidad del detrusor de la vejiga o reducen la resistencia uretral a través de la relajación del esfínter uretral. Por ejemplo, agentes colinérgicos, tales como inhibidores de betanecol y acetilcolinesterasa, tales como distigmina, se utilizan como fármacos para mejorar la contractilidad del detrusor de la vejiga. Sin embargo, el betanecol también contribuye a la 5 contracción del detrusor de la vejiga en el período de recogida de orina, lo que provoca daño a la función de recogida de orina de la vejiga, y al mismo tiempo, tiene efectos secundarios tales como lagrimeo, sudor, trastornos gastrointestinales, dolor abdominal etc. Por lo tanto, está contraindicado en mujeres embarazadas, y pacientes que sufren de úlcera péptica, obstrucción del tracto intestinal orgánico, asma, hipertiroidismo etc. En cuanto a los inhibidores de la acetilcolinesterasa, por ejemplo, se han utilizado distigmina y neostigmina. Puesto que los 10 inhibidores de la acetilcolinesterasa potencian la actividad de la acetilcolina liberada de las terminaciones nerviosas pélvicas en la micción mejorando la contracción del detrusor de la vejiga en la micción, se considera que son excelentes medicamentos cuando se toma en consideración el mecanismo fisiológico de la micción. Sin embargo, puesto que la distigmina contrae el músculo detrusor de la vejiga y también causa la contracción del esfínter uretral debido a una potente actividad de tipo nicotina de la misma aumenta la resistencia uretral, la eficiencia de vaciado no es buena y los efectos en términos de aplicación clínica son insuficientes. Adicionalmente, también se ha señalado el riesgo de vaciado de alta presión (véase el Documento No de Patente 4) .

En cuanto a los fármacos para relajar el esfínter de la uretra y reducir la resistencia uretral, por ejemplo, se han utilizado antagonistas de los receptores α1, tales como tamsulosina, prazosina, alfuzosina, naftopidilo, urapidilo etc.

y se informa de que son eficaces para la mejora de síntomas subjetivos, tales como la sensación de orina residual y la nicturia. Sin embargo, ya que hay efectos antihipertensivos, incluyendo hipotensión ortostática etc. como efecto secundario se debe tener cuidado para su administración. Adicionalmente, no ha habido ningún informe que demuestre efectos satisfactorios sobre la vejiga hipoactiva.

Es decir, los medicamentos usados actualmente para el tratamiento de la vejiga hipoactiva no son clínicamente satisfactorios en términos de efectos terapéuticos y de seguridad.

Por otro lado, el Documento de Patente 1 describe un compuesto para mejorar el flujo sanguíneo en los tejidos del nervio de cola de caballo, representado por la fórmula (A) :

en donde el anillo AA representa un grupo cíclico de 5 o 6 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, o puede tener adicionalmente sustituyentes, XA eYA 35 representan cada uno independientemente un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, DA representa un grupo hidrocarbonado que puede tener sustituyentes, EA representa un enlace, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre que puede estar oxidado, GA representa un enlace, un grupo hidrocarbonado que puede tener sustituyentes o un grupo heterocíclico que puede tener sustituyentes, JA representa un grupo ácido que puede estar protegido, y WA representa un grupo hidrocarbonado que puede tener sustituyentes. Adicionalmente, se describe que el compuesto representado por la fórmula (A) es efectivo para el trastorno de la vejiga causado por la compresión de la cola de caballo (véase el Documento de Patente 1.) .

Adicionalmente, un compuesto que tiene una actividad de regeneración de los nervios o de protección, representado por la fórmula (B) : 45

en donde E1B representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre que puede estar oxidado, RB representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático C1-C8, R1B representa un átomo de hidrógeno o un grupo 50 hidrocarbonado alifático C1-C4, y R2B representa un grupo hidrocarbonado que puede tener los sustituyentes descritos (véase el Documento de Patente 2.) .

El compuesto de la presente invención no ha sido descrito en ninguna publicación.

Adicionalmente, no se describe ni se sugiere en ningún lugar que: el compuesto de la presente invención actúa sobre el detrusor de la vejiga y del esfínter uretral para mejorar la contractilidad del detrusor de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) :

en donde representa una configuración α;

representa una configuración β; y

representa una configuración α, una configuración β o una mezcla arbitraria de las mismas, una sal del mismo, un solvato del mismo, un profármaco del mismo que es un compuesto en el que se esterifica el grupo carboxilo del 15 compuesto representado por la fórmula (I) , o una mezcla con un diastereómero del mismo en una proporción arbitraria, o un clatrato de ciclodextrina del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es (1) ácido 2-[ (2-{ (1R, 5R) -2-oxo-5-[ (14E) -7, 8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1, 7-octadien-1-il]ciclopentil}etil) tio]-1, 320 tiazol-4-carboxílico,

(2) ácido 2-[ (2-{ (1R, 5R) -2-oxo-5-[ (1E, 4S) -7, 8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1, 7-octadien-1-il]ciclopentil}etil) tio]-1, 3tiazol-4-carboxílico, o

(3) ácido 2-[ (2-{ (1R, SR) -5-oxo-5-[ (1E, 4R) -7, 8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1, 7-octadien-1-il]ciclopentil}etil) tio]-1, 3

tiazol-4-carboxílico. 25

3. La mezcla en una proporción arbitraria de la reivindicación 1, en donde el compuesto es el ácido 2-[ (2-{ (1R, 5R) -2ºxo-5-[ (1E, 4S) -7, 8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1, 7-octadien-1-il]ciclopentil}etil) tio]-1, 3-tiazol-4-carboxílico y el diastereoisómero es el ácido 2-[ (2-{ (1S, 5R) -2-oxo-5-[ (1E, 4S) -7, 8, 8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1, 7-octadien-1il]ciclopentil}etil) tio]-1, 3-tiazol-4-carboxílico.

4. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto representado por la fórmula (I) :

en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo, un profármaco del mismo que es un compuesto en el que se esterifica el grupo carboxilo del compuesto de fórmula (I) , o una mezcla con un diastereómero del mismo en una proporción arbitraria, o un clatrato de ciclodextrina del mismo.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica es un agente para contraer el detrusor de la vejiga y relajar el esfínter uretral.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la composición farmacéutica es un agente para la

prevención, el tratamiento y/o la mejora de la disfunción de la contracción de la vejiga y/o la disfunción de la relajación uretral.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde la disfunción de la contracción de la vejiga y/o la disfunción de la relajación uretral es la vejiga hipoactiva.

8. Un medicamento que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) :

en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo, un profármaco del mismo que es un compuesto en el que se esterifica el grupo carboxilo del

compuesto de fórmula (I) , una mezcla con un diastereómero del mismo en una proporción arbitraria, o un clatrato de ciclodextrina del mismo, y al menos un fármaco seleccionado entre los antagonistas de los receptores α1 y los inhibidores de acetilcolinesterasa combinados.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación que es un profármaco representado por la fórmula (I-a) : 15

en donde R1 representa un grupo alquilo C1-C4 y los otros símbolos tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que es el ácido 2-[ (2-{ (1R, 5R) -2-oxo-5-[ (1E) -7, 8, 8-trifluoro4-hidroxi-4-metil-1, 7-octadien-1-il]ciclopentil}etil) tio]-1, 3-tiazol-4-carboxílico, una sal del mismo, un solvato del mismo,

o un clatrato de ciclodextrina del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que es el ácido2-[ (2-{ (1R, 5R) -2-oxo-5-[ (1E, 4S) -7, 8, 8trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1, 7-octadien-1-il]ciclopentil}etil) tio]-1, 3-tiazol-4-carboxílico, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un clatrato de ciclodextrina del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que es el ácido2-[ (2-{ (1R, 5R) -2-oxo-5-