Composiciones de polihidroxialcanoato con velocidades de degradación controladas.

Un implante médico biocompatible que comprende un homopolímero de poli (4-hidroxi-butirato) en donde elimplante es seleccionado de dispositivos de regeneración tisular guiada,

dispositivos de ingeniería de tejidos,soportes de ingeniería de tejidos, espumas, recubrimientos, mallas, micropartículas, materiales de cierre de heridareabsorbibles como materiales de sutura y grapado, dispositivos de liberación controlada, dispositivos deadministración de fármacos, dispositivos de encapsulación celular, dispositivos de administración dirigida,dispositivos con revestimientos biocompatibles, dispositivos ortopédicos, prótesis, cementos óseos (incluyendoadhesivos y/o rellenos estructurales), dispositivos de diagnosis, varillas, tornillos óseos, pernos, suturas quirúrgicas,stents, parches (como parches para hernias o parches pericárdicos), dispositivos con aplicaciones vasculares ytubos adecuados para el paso de fluidos corporales.

Composiciones de polihidroxialcanoato con velocidades de degradación controladas Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere generalmente a polímeros de polihidroxialcanoato y a métodos para alterar sus velocidades de degradación, particularmente a métodos que aceleran este proceso y a novedosos polihidroxialcanoatos biodegradables particularmente apropiados para aplicaciones médicas.

Antecedentes de la invención [0002] En el área médica se ha desarrollado un número de polímeros degradables que se descomponen in vivo en sus monómeros respectivos en semanas o en unos pocos meses. A pesar de la disponibilidad de estos polímeros sintéticos degradables persiste la necesidad de desarrollar polímeros degradables que ofrezcan una gama más amplia de propiedades mecánicas.

Los polihidroxialcanoatos son poliésteres naturales, termoplásticos y pueden ser procesados mediante técnicas tradicionales poliméricas para su uso en una gran diversidad de aplicaciones, incluyendo el empaque de bienes de consumo, acolchado de pañales desechables y bolsas de basura, alimentos y productos médicos. Los esfuerzos iniciales se centraron en aplicaciones mediante moldes, en particular para elementos de empaque para el consumo tales como botellas, contenedores de cosméticos, plumas, montículos de golf y similares. Las Patentes

U.S. 826 493 y 4 880 592 describen la manufactura de películas de PHB y PHBV y su uso como entretela protectora del acolchado de pañales. La Patente U.S. No. 5 292 860 describe la manufactura del copolímero PHA poly_ (3-hidroxibutirato-co-3-hidroxihexanoato) y el uso de estos polímeros para producir la entretela protectora del acolchado de pañales, así como otros elementos desechables. Los materiales de la entretela protectora de los pañales y de otros materiales para la producción de artículos biodegradables de higiene personal a partir de copolímeros PHB y no PHBV, se describen en la PCT WO 95/20 621, WO 95/23 250, WO 95/20 615, WO 95/33 874,

U.S. 502 116, U.S. 5 536 564, U.S. 5 489 470 y WO 96/08535.

Una de las propiedades de mayor utilidad de los PHA que los distingue rápidamente de los polímeros derivados de petroquímicos es su biodegradabilidad. Producidos naturalmente mediante bacterias de la tierra, los PHA se degradan mediante exposición subsiguiente a estas mismas bacterias ya sea en tierra, abono o sedimento marino. La biodegradación de los PHA depende de un número de factores tales como la actividad microbiana del entorno y el área de la superficie del elemento. Adicionalmente, la temperatura, el pH, el peso molecular y la cristalinidad, son aspectos importantes. La biodegradación comienza cuando los microorganismos comienzan a crecer en la superficie del plástico y segregan enzimas que descomponen el polímero en unidades monoméricas ácidas hidroxiladas. Los ácidos hidroxilados entonces son tomados por los microorganismos y utilizados como fuentes de carbono para el crecimiento. En ambientes aerobios los polímeros se degradan a dióxido de carbono y agua, mientras que en ambientes anaerobios los productos de la degradación sonel dióxido decarbonoyel metano (Williams, S.F. and Peoples, O.P. CHEMTECH, 26, 38-44 (1996) . Mientras que el mecanismo para la degradación de los PHA en el ambiente es ampliamente considerado como por vía del ataque enzimático y puede ser relativamente rápido, el mecanismo de degradación in vivo generalmente se entiende que implica un ataque hidrolítico simple en los enlaces de éster de los polímeros. Puede o no ser mediante proteínas. A diferencia de los polímeros que comprenden 2-hidroxiácidos como el ácido poliglicólico y poliláctico, los polihidroxialcanoatos normalmente se componen de 3-hidroxiácidos y en ciertos casos hasta de 4, 5 y 6-hidroxiácidos. Los enlaces de ésteres derivados de estos hidroxiácidos generalmente son menos susceptibles a hidrólisis que los enlaces de ésteres derivados de 2-hidroxiácidos.

Los investigadores han desarrollado procesos para la producción de una gran variedad de PHA y se han incorporado a polímeros alrededor de 100 monómeros diferentes bajo condiciones controladas de fermentación (Steinbuchel A and Valentín, H.E., FEMS Microbiol, Lett, 128:219-225 (1995) ) . Actualmente hay solo dos compuestos de PHA disponibles comercialmente, poli- (R) -3-hidroxibutirato (PHB) y poli- (R) -3-hidroxibutirato-co- (R) 3-hidroxivalerato (PHBV) . Debido a la gran diversidad de su composición, pueden producirse los PHA con un rango de propiedades físicas (Williams, S.F. and Peoples, O.P., CHEMTECH, 26:38-44 (1996) ) . Los PHA, PHB y PHBV comercialmente disponibles, representansolo un pequeño componente de los conjuntos de propiedades disponibles a los PHA. Por ejemplo, la extensión para descomponer el PHB y el PHBV fluctúa del 4 al 42%, mientras que la misma propiedad para el poli-4-hidroxibutirato (P4HB) es de alrededor del 1 000% (Saito, Y. and Doi, Y. Int. J. Biol. Macromol. (1994) 16: 99-104) . De manerasimilar los valoresde losmódulos de Young y de resistencia a la tensión para el PHB y el PHBV son de 3, 5 a 0, 5 GPa y de 40 a 16 MPa, respectivamente (para un contenido HV en aumento a 25 mol %) , comparado con 140 MPa y 104 MPa, respectivamente para el P4HB (Saito, Y. and Doi, Y. Int. J. Biol. Macromol. (1994) 16: 99-104) .

En adición a encontrar uso comercial como reemplazo biodegradable para resinas de artículos sintéticos, el PHB y el PHBV se han utilizado extensamente para su uso en aplicaciones biomédicas. Estos estudios abarcan desde usos potenciales en liberación controlada que han sido revisados por Koosha, F. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 6:117-130 (1989) y Pouton C.W. and Akhtar, S. Adv. Drug Deliver y Rev., 18:133-162 (1996) , hasta el uso en formulación de tabletas, suturas quirúrgicas, vendajes, polvos lubricantes, vasos sanguíneos, reconstrucción de tejido, implantes quirúrgicos para unir partes tubulares del cuerpo, placas de fijación de fracturas óseas y otros usos ortopédicos, tal como se describe en la WO 98/51 812 por Metabolix. Quizás el desarrollo médico más avanzado es el uso de PHB y PHBV para preparar una lámina porosa, flexible, bio-reabsorbible para la separación de tejido y la estimulación de la regeneración de tejido en casos de tejido blando dañado, descrito en la Solicitud Europea de Patente 754 467 A1 a Bowald, S. and Johansson_Ruden, G. solicitada el 26 de junio de 1988 y en la EP 0 349 595 A2. Informes recientes también han descrito el uso de PHBV para mantener el crecimiento celular (Rivard,

C.H. et al., J. Appl. Biomat., 6:_65-68 (1995) ) .

JP 04 326932 por Nippon Zeon KK revela la preparación de una película de un copolímero de ácido 3hidroxibutírico (3HB) y ácido 4-hidroxibutírico (4HB) . JP 05 023189 de Mitsubishi Kasei Corp. revela un método para la producción continua de un copolímero que contiene 3HB y 4HB. El poliéstersedice que esútil para la fabricación de materiales tales como sistemas de liberación sostenida y suturas. DE 3937649 revela P4HB y microorganismos que son capaces de acumular P4HB y el uso potencial de P4HB en compresa para su uso como apósitos para heridas. Kishida, et al., Chem. Pharm. Bull., 37 (7) :1954-1956 (1989) revela un método para controlar las tasas de degradación de poliésteres biodegradables como poli (ácido láctico) y poli º-hidroxibutirato (PHB) . JP 07 275344 por Nippon Zeon KK revela un material médico de tejido blando de un copolímero de poliéster con unidad 3HB y 4HB, y un vaso sanguíneo artificial o un elemento de remedio de vaso sanguíneo hecho del copolímero. WO 93/20134 revela la regulación de la tasa de degradación de polímeros bio erosionables utilizados en la entrega de fármacos de liberación sostenida. Los polímeros bio erosionables descritos para su uso incluyen poli º

-hidroxibutirato (es decir, P3HB) , poli º-hydroxivalerato y poli º-hidroxibutirato-º-hidroxivalerato. Lee, et al., Macromol. Chem Phys, 198 (4) : 1109-1120 (1997) revela la copolimerización química de º-butirolactona y y-butirolactona para obtener poly (3HB-co4HB) . EP 0 601 885 revela polímeros preparados sometiendo a º-butirolactona y lactonas deseis osiete elementos a polimerización de abertura de anillo en presencia de un catalizador. Ejemplos de lactonas con seis o siete elementos que se puedan utilizar contienen glicólido y L-lactida. Fukuzaki, et al., Die Makromolekulare Chemie, 190 (7) : 1553-1559 (1989) revela copolimerización directa del ácido 1-láctico con y -butirolactona para producir copolímeros de bajo peso molecular de ácido láctico y ácido 4-hidroxibutírico. No hay ninguna mención de aplicaciones del copolímero producido. La patente U.S. nº 3.982.543 revela polímeros de glicólido y lactida así como copolímeros de glicólido... [Seguir leyendo]

1. Un implante médico biocompatible que comprende un homopolímero de poli (4-hidroxi-butirato) en donde el implante es seleccionado de dispositivos de regeneración tisular guiada, dispositivos de ingeniería de tejidos, soportes de ingeniería de tejidos, espumas, recubrimientos, mallas, micropartículas, materiales de cierre de herida reabsorbibles como materiales de sutura y grapado, dispositivos de liberación controlada, dispositivos de administración de fármacos, dispositivos de encapsulación celular, dispositivos de administración dirigida, dispositivos con revestimientos biocompatibles, dispositivos ortopédicos, prótesis, cementos óseos (incluyendo adhesivos y/o rellenos estructurales) , dispositivos de diagnosis, varillas, tornillos óseos, pernos, suturas quirúrgicas, stents, parches (como parches para hernias o parches pericárdicos) , dispositivos con aplicaciones vasculares y tubos adecuados para el paso de fluidos corporales.

2. El implante de la reivindicación 1 que es estéril.

3. El implante de cualquier reivindicación anterior para su uso en ingeniería de tejidos, opcionalmente en donde el implante está sembrado con células antes de la implantación o después de la implantación.

4. El implante de la reivindicación 1 o 2 que comprende un agente terapéutico para su uso en administración controlada de fármacos.

5. El implante de la reivindicación 1 o 2 que comprende un agente de tratamiento de imagen seleccionado del grupo de agentes detectablesmediante un método que consiste en ultrasonidos, MRI, CAT, rayos xyfluorescencia.

6. El implante de la reivindicación 1 o 2 para su uso en aplicaciones ortopédicas.

7. El implante de la reivindicación 1 o 2 en forma de micropartículas.

8. El implante de cualquier reivindicación anterior en donde el homopolímero de poli (4-hidroxibutirato) es no poroso.

9. El implante de cualquier reivindicación anterior en donde el implante comprende el homopolímero de poli (4hidroxibutirato) como un recubrimiento.

10. El implante de cualquier reivindicación anterior que además comprende una proteína, péptido, factor de crecimiento, enzima, anticuerpo, antígeno y/o factor celular de unión.

11. El implante de cualquier reivindicación anterior en donde el homopolímero de poli (4-hidroxibutirato) comprende una capa hidrofóbica y/o un surfactante.