Tratamiento de la inflamación articular crónica mediante un anticuerpo aglicosilado anti-CD3.

Un anticuerpo anti-CD3 aglicosilado para su uso en el tratamiento de la inflamación crónica de articulaciones.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07000627.

Solicitante: ISIS INNOVATION LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: EWERT HOUSE, EWERT PLACE SUMMERTOWN, OXFORD OX2 7SG REINO UNIDO.

Inventor/es: ISAACS, JOHN, WALDMANN, HERMAN, HALE, GEOFFREY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P37/06 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • C07K16/24 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra citoquinas, linfoquinas o interferones.
  • C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.

PDF original: ES-2389781_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Tratamiento de la inflamación articular crónica mediante un anticuerpo aglicosilado anti-CD3.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de la inflamación crónica de una articulación, en particular sinovitis inflamatoria crónica, más en particular artritis reumatoide y afecciones relacionadas, usando anticuerpos dirigidos al antígeno CD3.

Antecedentes de la invención

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a las articulaciones y otros tejidos, y que tiene una incidencia anual de 1 a 10 personas por cada 10.000 de la población de adultos en los países desarrollados y una prevalencia de aproximadamente un 1 %. Aparte del dolor y el sufrimiento que produce esa afección, la naturaleza progresiva de la enfermedad tiene un efecto significativo sobre la morbilidad y la mortalidad, con una relación estándar de la mortalidad de hasta 3, 0. El coste anual de la enfermedad solo en EE.UU. se ha estimado que supera los 1.000 millones de dólares (Brooks, The Lancet, 30 de enero de 1993, pág. 286) . Los procedimientos actuales de tratamiento de la enfermedad distan mucho de ser satisfactorios y los problemas incluyen la dificultad de predicción de la respuesta y el hecho de que muchos fármacos no son bien tolerados y/o tienen potencialmente efectos adversos peligrosos. Hay otras enfermedades relacionadas “reumáticas” con una inflamación comparable del tejido sinovial, entre ellas la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y algunas formas de la osteoartritis que se pueden considerar también bajo la denominación de inflamación sinovial crónica.

El documento WO 93/97899 se refiere al tratamiento de la inflamación de articulaciones mediada por células T usando un anticuerpo que reconoce el antígeno CDw52, solo o en combinación con un anticuerpo anti-CD4. Se describe en particular el uso de un anticuerpo monoclonal humanizado, Campath-1H, para tratar la artritis reumatoide. Si bien esta terapia ofrece la esperanza de una mejora significativa, implica un intensa depleción de linfocitos T sistémicos. Mientras que los niveles de los linfocitos T en el paciente son bajos y, por ello, al menos en teoría están inmunocomprometidos y son vulnerables a la infección, los síntomas de enfermedad retornan. El equilibrio entre riesgo de infección y la eficacia terapéutica hace que los médicos no encuentren atractivo el Campath-1H para afecciones crónicas tales como la artritis reumatoide. También ha sido sugerido el uso de anticuerpos anti-CD4 para tratamiento de inflamaciones crónicas de articulaciones, pero hasta la fecha no se ha demostrado que tales anticuerpos no sean adecuadamente eficaces en la clínica.

Se puede encontrar una discusión del antígeno CD3 en, por ejemplo, el informe de la First InternationalWorkshop and Conference on Human Leukocyte Differentiation Antigens. También se describen varios anticuerpos glicosilados dirigidos contra el antígeno CD3 en los informes de esta serie de Talleres y Conferencias, en particular en la Tercera y la Cuarta, publicadas por Oxford University Press. Por tanto, los anticuerpos anti-CD3 se conocen desde hace aproximadamente 20 años, pero han tenido sólo un uso limitado como agentes inmunosupresores en, por ejemplo, el tratamiento de episodios de rechazo después de trasplantes de aloinjertos renales, hepáticos y cardíacos debido a las reacciones a la primera dosis, que pueden ser graves.

Se sabe que los anticuerpos monoclonales anti-CD3 se pueden usar para sensibilizar células T a estímulos proliferativos secundarios tales como IL1 (interleuquina 1) e IL2 (interlequina 2) . Además, ciertos anticuerpos monoclonales de CD3 son en sí mismoos mitógenos para las células T. Esta propiedad depende del isotipo y es resultado de la interacción del dominio Fc del anticuerpo de CD3 con receptores Fc sobre la superficie de células accesorias. Se han usado anticuerpos de CD3 de roedores para influir sobre el estado inmunológico por supresión, intensificación o redirección de respuestas de células T a antígenos.

El documento U.S. nº. 5.968.509 se refiere a anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos a CD3 y describe su uso para controlar el rechazo de injertos y tratar linfomas. El documento U.S. nº. 5.585.097 se refiere a anticuerpos anti-CD3 del tipo descrito en la patente U.S. nº. 5.968.509, en cuanto a que son aglicosilados y por ello tienen efectos secundarios reducidos asociados con la “respuesta a la primera dosis” cuando se usan en terapia.

Malfait y col., Arthritis and Rheumatism vol. 44, nº. 5, mayo de 2001, págs. 1215-1224, se refieren a artritis crónica inducida por colágeno en ratones DBA/1 como modelo para ensayar terapias que modifican la enfermedad e inducen la remisión. Una terapia investigada era terapia combinada de anticuerpo anti-CD3 más anticuerpo factor de necrosis antitumoral administrada después de haberse manifestado los síntomas que bloqueaban la progresión de la artritis en el ratón durante el resto del período de estudio de 56 días.

Hughes y col., J. Immunol., 150, no. 8 (2) , página 81A, Resumen 450 también se refiere a artritis inducida por colágeno en ratones DBA/1 como modelo de artritis reumatoide. La administración simultánea de fragmentos F (ab’) 2 anti-CD3 con el colágeno tuvo como resultado una disminución significativa de la gravedad de la enfermedad.

El documento CA-2 224 256-A1 se refiere al tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un mamífero con un principio activo anti-CD3 no nitrogénico. Se divulga el tratamiento de ratones NOD diabéticos con fragmentos F (ab’) 2 de anticuerpos monoclonales anti-CD3. También se indica el efecto de los fragmentos de la transcripción génica de

citoquinas y la producción de citoquinas por las células del bazo estimuladas en los ratones.

El documento US-5 183 657 se refiere al uso de anticuerpos contra el TNFa humano para prevenir o trata las condiciones relacionadas con el shock que surgen de la terapia con anticuerpos anti-linfocitos, por ejemplo con OKT3.

El modelo de murino descrito antes depende mucho del estímulo impulsado por antígeno para provocar la actividad de células T. Hasta el momento no se han identificado tales antígenos estimuladores para la artritis reumatoide humana, la espondilitis anquilosante o la artropatía psoriásica. En ausencia de indicadores de que la enfermedad de murinos es comparable a los trastornos sinoviales humanos, no es posible extrapolar datos sobre beneficios terapéuticos para la artritis reumatoide humana y trastornos sinoviales inflamatorios.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un anticuerpo anti CD3 aglicosilado para usar en el tratamiento de una inflamación crónica de una articulación.

Tal como se usan en el presente documento, los términos tienen las definiciones indicaas:

“CD3” significa designación de grupo 3;

“aglicosilado” significa en el presente documento un anticuerpo que ha perdido su sitio de glicosilación principal por una mutación de asparagina en la posición 297 a alanina;

“reacción de la primera dosis” significa una reacción de liberación de citoquinas que se sabe que sigue a la administración de la primera dosis de anticuerpos de CD3 y frecuentemente asociada con una morbilidad e incomodidad significativas para el paciente; “afinidad” en relación a un anticuerpo significa la capacidad de cada uno de los brazos del anticuerpo para unirse a su ligando (el antígeno) .

El tratamiento de acuerdo con la invención usando un anticuerpo anti CD3 aglicosiilado tiene la principal ventaja de que sólo se requiere un tratamiento a corto plazo para proporcionar beneficios sostenidos a largo plazo. Por ejemplo, el tratamiento se puede llevar a cabo durante un período de hasta 2 semanas, por ejemplo de 1 a 5 días, sin una nueva administración posterior durante al menos 6 meses. Este tratamiento proporciona al paciente un beneficio sostenido durante un período de como mínimo 6 meses y, en muchos casos, mucho mayor, por ejemplo, de hasta 24 meses o más.

El uso de un anticuerpo anti CD3 de acuerdo con la presente invención tiene también la ventaja de que no da por resultado depleción de linfocitos T, como es el caso con Campath 1-H.

La terapia con un anticuerpo anti-CD3 de acuerdo con la invención... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo anti-CD3 aglicosilado para su uso en el tratamiento de la inflamación crónica de articulaciones.

2. Un anticuerpo anti CD3 para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento

implica la administración del anticuerpo en un periodo de hasta 2 semanas sin la posterior readministracón tras este 5 periodo durante el menos 6 meses.

3. Un anticuerpo anti CD3 para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el tratamiento implica la administración del anticuerpo en un periodo de 1 a 5 días.

4. Un anticuerpo anti CD3 para su uso en el tratamiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de la sinovitis inflamatoria crónica.

5. Un anticuerpo anti CD3 para su uso en el tratamiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de la artritis reumatoide.

6. Un anticuerpo anti CD3 para su uso en el tratamiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el tratamiento tiene como resultado una reducción de la inflamación local y sistémica.

7. Un anticuerpo anti CD3 para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el tratamiento 15 se caracteriza porque la inflamación local y sistémica es sustancialmente invertida.

8. Un anticuerpo anti CD3 para su uso en el tratamiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento implica la administración del anticuerpo según una dosis total de 50 a 100 mg.

9. Un anticuerpo anti CD3 para su uso en el tratamiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones

precedentes, en el que el tratamiento implica la administración del anticuerpo junto con un agente terapéutico 20 adicional para el tratamiento de la inflamación crónica de las articulaciones.

10. Un anticuerpo anti CD3 para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el tratamiento implica la administración del anticuerpo con un esteroide o un anticuerpo TNF.

11. Un anticuerpo anti CD3 para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

10, en el que el anticuerpo está en forma de una composición farmacéutica que también comprende un diluyente o 25 vehículo fisiológicamente aceptable.


 

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