Derivados de pirrolo [2,3-d]pirimidina, sus intermedios y síntesis.

Un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula IVa que comprende acoplar un compuesto activado de pirrolopirimidina de la fórmula IIa en la que L1 es un grupo saliente y X1 es una retirada de electrones de grupo activador de retirada de electrones,

con una amina de la fórmula IIIa, o una sal de la misma;

en la que R1 es alquilo (C1-C6); a es un número entero entre 0 y 4; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) y P es un grupo protector de nitrógeno; en presencia de una base para proporcionar un producto acoplado de fórmula IVa.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2006/002048.

Solicitante: PFIZER PRODUCTS INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: EASTERN POINT ROAD GROTON, CT 06340 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: URBAN, FRANK, JOHN, HAWKINS, JOEL, MICHAEL, RUGGERI, SALLY, GUT, MAKOWSKI,Teresa Margaret, RUTHERFORD,Jennifer Lea.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D211/56 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 211/38).
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2377771_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de pirrolo [2, 3-d]pirimidina, sus intermedios y síntesis La presente invención se refiere a procedimientos de síntesis de compuestos pirrolo [2, 3-d]pirimidina y los intermedios útiles en su síntesis.

Antecedentes Los compuestos pirrolo [2, 3-d]pirimidina son potentes inhibidores de las proteína cinasas tales como la enzima Janus Cinasa 3 (JAK 3) y por lo tanto son útiles para el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos inmunológicos. Tales trastornos incluyen pero no se limitan a lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo 1 y complicaciones de diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos de tiroides autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia. Los compuestos son también útiles en el tratamiento y prevención de rechazo de trasplante de órganos crónico o agudo (aloinjertos y xenoinjertos) .

Los compuestos específicos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina, sus procedimientos de uso, y su síntesis e intermedios se han descrito previamente en la patente de Estados Unidos Nº : 6.627.754, documentos WO 02096909, WO 03048162 y la solicitud de Estados Unidos publicada 2004/0102627A1 de cesión común al cesionario de la presente invención. La patente de Estados Unidos Nº : 6.627.754 describe el compuesto 3-{4-metil- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin4-il) -amino}-piperidin-1-il) -3-oxo-propionitrilo y su sal citrato correspondiente como inhibidores útiles de las proteína cinasas (tales como la enzima JAK3) y como tales son útiles para la terapia como agentes inmunosupresores para transplantes de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo 1 y las complicación de diabetes, cáncer, dermatitis atópica, trastornos de tiroides autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones donde sería deseable la supresión inmune. La solicitud publicada de Estados Unidos 2004/0102627A1 describe la síntesis de un intermedio, sal clorhidrato de cis- (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il) metil-amina, que es útil en la síntesis de 3-{ (3R, 4R) -4-metil- (7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -amino}-piperidin- 1-il) -3-oxo-propionitrilo y su correspondiente sal citrato.

Sumario de la invención La síntesis previa de los compuestos de pirrolopirimidina descritos anteriormente y específicamente 3-{ (3R, 4R) -4metil- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin- 4-il) -amino}-piperidin-1-il) -3-oxo-propionitrilo han sufrido todos de pobres rendimientos y tiempos de reacción lentos para el acoplamiento de 4-cloro pirrolopirimidina con nucleófilos, específicamente con (3R, 4R) - (1-bencil- 4-metil-piperidina-3-il) -metilamina y sus sales. Se ha encontrado sorprendentemente que la introducción de un grupo activador retirable en el núcleo de pirrolopirimidina con un grupo saliente en la posición 4 mejora marcadamente los rendimientos y los tiempos de reacción con objeto de hacer reacciones con nucleófilos específicamente (3R, 4R) - (1-bencil-4-metil-piperidina-3-il) -metilamina y sus sales. La síntesis de un intermedio clave útil en la implementación de un aspecto de la secuencia de síntesis anteriormente mencionada, 2, 4-dicloro-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina, se ha descrito previamente (Saxena, S. K., y cols., J. Med. Chem., 31, 1501, 1988; rendimiento reseñado de 26, 5 %; documento WO 04021979; rendimiento reseñado del 41 %) . Sin embargo, la síntesis descrita en la bibliografía producía rendimientos bajos del producto deseado. Ahora sorprendentemente se ha encontrado que controlando cuidadosamente las cantidades de oxicloruro de fósforo y la base trialquilamina usados para reaccionar con el material de partida, 7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina-2, 4-diol, se pueden obtener rendimientos mejorados significativamente del producto deseado.

Intentos anteriores en la hidrogenación asimétrica de sales de piridinio sin auxiliares quirales unidos (Glorius, F., y cols., Angew. Chem. Int. Ed., 43, 2859, 2004 y las referencias citadas en este documento; véase también Legault, C.

Y. y cols., J. Am. Chem. Soc. 127, 8966, 2005) típicamente han dado como resultado la formación de piperidina pero con un pobre exceso enantiomérico (e.e.) . Sorprendentemente se ha encontrado que la hidrogenación asimétrica de sales de piridinio N-bencilo adecuadamente sustituido o N- bencilo sustituido o tetrahidropiridinas N-bencilo adecuadamente sustituidas o N-bencilo sustituidas con ciertos catalizadores de hidrogenación asimétrica produce derivados de piperidina enantioméricamente enriquecidos útiles en la síntesis de los compuestos de pirrolopirimidina descritos anteriormente y específicamente 3-{ (3R, 4R) -4-metil- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino}-piperidin-1-il) -3ºxo-propionitrilo. La Publicación de Resumen de Patente Japonesa Nº : 07010877 revela una reacción de una 2alquilamino-4-halopirrolopirimidina con una amina en condiciones alcalinas.

Como se expresa y describe ampliamente en esta memoria descriptiva, esta invención, en un aspecto se refiere a los procedimientos de preparación de un compuesto de la fórmula IVa.

que comprende la etapa de: acoplar un compuesto activado de pirrolopirimidina de la fórmula IIa en la que L1 es un grupo saliente, preferentemente cloro, bromo, yodo, o fluoro, lo más preferentemente cloro y X1 es un grupo activador, preferentemente cloro, bromo, yodo, fluoro, CO2R'; COCO2R'; SO2Ar, y COAr donde Ar es un grupo aromático (C3-C12) que opcionalmente incluye 1 a 6 heteroátomos elegidos de O, NR' y S opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo (C1-C6) , halógeno, nitro, y ciano; donde R' se elige entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6) y bencilo; lo más preferentemente X1 es cloro; con una amina de la fórmula IIIa, o una sal de la misma;

en la que R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; a es un número entero entre 0 y 4; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; y P es un grupo protector de nitrógeno, preferentemente bencilo; en presencia de una base, preferentemente una base alcalina o trialquilamina, más preferentemente, carbonato de potasio o carbonato de sodio, lo más preferentemente carbonato de potasio, produciendo un producto acoplado de fórmula IVa.

En otra realización la etapa anterior comprende además la etapa de; retirar el grupo activador, preferentemente cloro, y grupo protector de nitrógeno, preferentemente bencilo, de un compuesto de fórmula IVa secuencialmente, en cualquier orden, o en un solo recipiente de reacción, produciendo un compuesto de fórmula V

En una realización adicional la retirada del grupo activador cuando el grupo activador es cloro y grupo protector cuando el grupo protector es lábil a hidrogenolisis, preferentemente bencilo o bencilo sustituido, se lleva a cabo en un solo recipiente de reacción en presencia de hidrógeno o de una fuente de hidrógeno y un catalizador, preferentemente hidróxido de paladio, paladio sobre carbono y platino sobre carbono, lo más preferentemente hidróxido de paladio.

En una realización adicional la amina de la fórmula IIIa o una sal de la misma es IIIb o IIIc o una mezcla racémica o 10 enriquecida enantioméricamente de la misma.

En una realización adicional la amina de la fórmula IIIa o una sal de la misma es IIId o IIIe o una mezcla racémica o enriquecida enantioméricamente de las mismas.

En una realización adicional la amina de la fórmula IIIa o una sal de la misma tiene la fórmula IIId que tiene la configuración 3R, 4R.

En una realización adicional la sal de amina de la fórmula IIId que tiene la configuración 3R, 4R tiene la fórmula IIIf

En una realización adicional P en las fórmulas IIIb-f es un grupo protector lábil a hidrogenolisis, preferentemente bencilo o bencilo sustituido.

En una realización adicional el compuesto de la fórmula IVa tiene la fórmula IVb-1

En una realización adicional la retirada del grupo activador cloro y el grupo protector N-bencilo de un compuesto de la fórmula IVb-1 se realiza en un solo recipiente de reacción en la presencia de hidrógeno o una fuente de hidrógeno, y un catalizador de hidrogenación, preferentemente hidróxido de paladio, paladio sobre carbono o platino sobre carbono, lo más preferentemente hidróxido de paladio, produciendo un compuesto de fórmula Va.

En una realización adicional el compuesto de fórmula Va se acila con un agente acilante de la fórmula VI

en la que L es un grupo saliente elegido del grupo que consiste en -OCOR3, OR3,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula IVa que comprende acoplar un compuesto activado de pirrolopirimidina de la fórmula IIa en la que L1 es un grupo saliente y X1 es una retirada de electrones de grupo activador de retirada de electrones, con una amina de la fórmula IIIa, o una sal de la misma;

en la que R1 es alquilo (C1-C6) ; a es un número entero entre 0 y 4; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) y P es un grupo 10 protector de nitrógeno; en presencia de una base para proporcionar un producto acoplado de fórmula IVa.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente la retirada del grupo activador y del grupo protector de nitrógeno de un compuesto de fórmula IVa así formado; secuencialmente, en cualquier orden, produciendo un compuesto de fórmula V seleccionado de cloro, bromo, yodo y fluoro seleccionado de cloro, bromo, yodo, fluoro, CO2R', COCO2R', SO2Ar y COAr donde Ar es un grupo aromático (C3-C12) , que incluye opcionalmente 1 a 6 heteroátomos elegidos de O, NR' y S opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo (C1-C8) , halógeno, nitro y ciano; donde R' se elige del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) y bencilo en la que R1, a, y R2 son como se han definido anteriormente y el uso de las condiciones de desprotección es apropiado para el grupo protector de nitrógeno en particular empleado.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L1 es cloro.

5 4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X1 es cloro.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha base se elige entre el grupo que consiste en una base alcalina y una base de trialquilamina.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicha base es carbonato de potasio.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que P es un grupo protector lábil a hidrogenolisis.

10 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que P es bencilo.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X1 es cloro y P es bencilo.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la retirada del grupo activador de tipo cloro y grupo protector de tipo bencilo se realiza en presencia de hidrógeno o una fuente de hidrógeno, y un catalizador.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho catalizador se elige entre el grupo que 15 consiste en hidróxido de paladio, paladio sobre carbono y platino sobre carbono.

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la amina, o la sal de la misma, de fórmula IIIa es un compuesto de fórmula IIIe o una sal del mismo

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 en el que dicha amina de fórmula IIIe es una sal de 20 amina de la fórmula IIIf

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13 en el que P es bencilo.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X1 es cloro.

16. Un procedimiento de elaborar un compuesto de la fórmula IVb

que comprende acoplar un compuesto de pirrolopirimidina activado de fórmula IIb

en la que L1 y X2 son como se definen en la reivindicación 1; en la que L1 y X2 con una amina de fórmula IIIa, o una sal de la misma, en la que R1 es alquilo (C1-C6) ; a es un número entero entre 0 y 4; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; y P es un grupo 10 protector de nitrógeno; en presencia de una base.

17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 que comprende además la retirada del grupo activador y el grupo protector de nitrógeno de un compuesto de fórmula IVb secuencialmente, en cualquier orden, para producir un compuesto de fórmula V

en la que R1 , R2, y a son como se han definido anteriormente.

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha base se elige entre el grupo que consiste en bases alcalinas y bases de trialquilamina.

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicha base es carbonato de potasio.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que L1 es cloro.

21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el grupo activador X2 es un grupo tosilo y se retira mediante una base alcalina.

22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicha base alcalina es hidróxido sódico.

23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la amina de la fórmula IIIa o una sal de la misma tiene la fórmula IIId o una sal de la misma.

24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 en el que dicha amina de la fórmula IIId es una sal de 10 amina de fórmula IIIf

25. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 23 ó 24, en el que P es bencilo.

26. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el grupo activador X2 es un grupo tosilo y se retira mediante una base alcalina y el grupo protector de nitrógeno P es un grupo bencilo y se retira en presencia de

hidrógeno o de una fuente de hidrógeno, un catalizador, y opcionalmente en presencia de un ácido produciendo un compuesto de fórmula Va 27. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicho catalizador se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido de paladio, paladio sobre carbono y platino sobre carbono.

28. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho catalizador es hidróxido de paladio.

29. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicho ácido es ácido acético.

30. Un compuesto de fórmula

 

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