COMPOSICIONES Y PREPARACIONES COMBINADAS DE SUNITINIB Y L-CARNITINA.

Composición farmacéutica y preparacion combinada que comprende Sunitinib y L-carnitina,

para su uso en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de carcinoma de células renales, de tumores del estroma gastrointestinal, y de tumores sólidos, en particular canceres de seno, pulmón y colorectales.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201130900.

Solicitante: SERVICIO ANDALUZ DE SALUD.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MATE BARRERO,ALFONSO, VAZQUEZ CUETO,CARMEN MARIA, MIGUEL CARRASCO,JOSE LUIS, MONSERRAT GARCIA,MARIA TERESA, BLANCA LOBATO,Antonio Jesús, ZAMBRANO SEVILLA,Sonia, RUIZ ARMENTA,María Victoria, ARIAS JIMÉNEZ,José Luis, ARAMBURU BODAS,Óscar.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/205 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Sales que provienen de la adición de ácidos orgánicos y aminas; sales de amonio cuaternario internas, p. ej. betaína, carnitina.
  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.

PDF original: ES-2392879_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones y preparaciones combinadas de Sunitinib y L-carnitina.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y la Farmacia, y se refiere a una composición que comprende Sunitinib y L-carnitina, y a una preparación combinada de Sunitinib y L-carnitina, para evitar los efectos laterales negativos derivados de la administración de Sunitinib.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

El Sunitinib es un fármaco inhibidor de la tirosina kinasa administrado por vía oral, cuya indicación actual comprende el tratamiento del carcinoma renal avanzado (Motzer et al., 2006. JAMA 295: 2516-2524) , y de los tumores gastrointestinales estromales (GIST) como alternativa al Imatinib (Demetri et al., 2006. Lancet 368:1329-1338) .

Las tirosinas kinasas (TKs) regulan diferentes procesos celulares, entre ellos la proliferación celular, de forma que la sobreexpresión de las mismas, de sus receptores o mutaciones que produzcan una activación permanente, pueden provocar el desarrollo de neoplasias (Yvonne et al., 2008. Toxicol Sci 106 (1) :153-161) .

Publicaciones recientes han mostrado que el uso de Sunitinib se asocia con descensos en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) (entre el 10 y el 21% de los pacientes) , y dentro de éstos, del 3 al 15% desarrollan insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (Motzer et al., 2007. N Engl J Med. 11;356 (2) :115-24) . Por otro lado, el tratamiento con inhibidores de la tirosina kinasa, y a través de mecanismos fisiopatológicos que no se conocen en profundidad, se relaciona claramente con la aparición o descompensación de hipertensión arterial (HTA) en la totalidad de los pacientes tratados, lo que nos lleva a sugerir que este factor podría tener un peso importante en el desarrollo de insuficiencia cardiaca (IC) (Faivre et al., 2006. J Clin Oncol 24:25-35) .

Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar la cardiotoxicidad del Sunitinib, entre los que se encuentran la toxicidad mitocondrial y el consecuente daño sobre el tejido cardiaco, pero en la actualidad hay pocos datos al respecto (Yvonne et al., 2008. Toxicol Sci 106 (1) :153-161) . Estudios experimentales con ratas tratadas con Sunitinib han mostrado lesiones estructurales en los miocardiocitos, con alteración de la función mitocondrial y aumento de apoptosis (Tammy et al., 2007. Lancet 370:2011-2019) . Aunque inicialmente se creyó que esta IC tenía un carácter reversible al abandonar el tratamiento, estudios de cohortes con seguimientos más prolongados han demostrado que no siempre esto es así.

La IC supone en la actualidad un gran problema de salud para la población, que además presenta una tendencia a ir incrementándose a lo largo de los años. Es una enfermedad grave, con deterioro de la calidad de vida, frecuentes hospitalizaciones y alta mortalidad. Una de las etiologías de IC es la miocardiopatía por fármacos, cuyo mayor exponente es el grupo de las antraciclinas, y donde se incluyen los inhibidores de las TKs, que emergen como nuevo grupo de fármacos cardiotóxicos. Sin embargo, y a diferencia de lo que sucede con las antraciclinas, la IC causada por Sunitinib suele aparecer precozmente tras el inicio del tratamiento, lo que sugiere que los mecanismos fisiopatológicos son distintos (Aarif et al., 2008. Cancer 112: 2500-2508) .

La L-carnitina (LC) es un nutriente, derivado aminoácido (amina cuaternaria) que actúa como cofactor esencial en el metabolismo de los ácidos grasos. Interviene en el transporte de los ácidos grasos de cadena larga al interior de la mitocondria, donde tiene lugar el catabolismo de los mismos mediante la beta-oxidación, para la producción de energía metabólica (Yucel et al., 1998. Clin Chem 44: 148-154) . La mayor parte de la LC existente en el organismo se encuentra en el músculo esquelético y miocardio, en forma libre o esterificada (acilcarnitina) , desempeñando un papel muy importante como fuente de energía metabólica para el miocardio y la musculatura esquelética (Hulsmann & Dubelaar ML. In: L-carnitine and its role in medicine: from function to therapy. Ferrari R, Dimauro S, Sherwood G, eds. London NW1 7DX: Academic Press Limited, 1992: 345-358) . Por tanto, una deficiencia de LC en estos tejidos puede alterar su funcionalidad (Arsenian 1997. Prog Cardiovasc Dis 40: 265-286; Martin et al., 2000. Biochim Biophys Acta 15: 330-336) . Estudios previos de nuestro grupo de investigación han demostrado el efecto antihipertensivo, antioxidante, antiinflamatorio y cardioprotector de la LC en la HTA (Miguel-Carrasco et al., 2008. Am J Hypertens 21:1231-1237; Mate et al., 2010. Drug Discover y Today 11: 484-492) .

Ya que el Sunitinib no solo es uno de los fármacos más importantes para el tratamiento del carcinoma de células renales y tumores del estroma gastrointestinal resistentes al imatinib, sino que además está siendo evaluado actualmente para una amplia variedad de tumores sólidos, incluyendo cánceres de seno, pulmón y colorectales, resulta esencial encontrar un medio de impedir o paliar en gran medida sus efectos secundarios.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una composición y una terapia combinada que disminuye los efectos secundarios del Sunitinib. Los autores de la presente invención demuestran en esta memoria que la LC podría actuar paliando o evitando la cardiotoxicidad del Sunitinib, mejorando las cifras de tensión arterial (TA) y los parámetros de estrés oxidativo ejerciendo, a su vez, un carácter cardioprotector que previene el desarrollo de insuficiencia cardiaca.

Así pues, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición, en adelante composición de la invención, que comprende Sunitinib y L-carnitina. En una realización preferida de este aspecto, la composición es una composición farmacéutica. En otra realización más preferida, la composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida, la composición además comprende otro principio activo.

En esta memoria se entiende por Sunitinib, un compuesto de fórmula (I) :

(I)

o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones.

La L-carnitina (L-3-hidroxi-4-N, N, N-trimetilaminobutirato) (LC) es un derivado aminoacídico presente en la mayoría de las especies animales y en muchos microorganismos y plantas. Se encuentra ampliamente distribuido por todo el organismo, aunque se presenta en mayores cantidades en el corazón y en el músculo esquelético (Rebouche 1992.

J. FASEB 6: 3379-3386) . La función principal de este derivado aminoacídico consiste en actuar como cofactor en el transporte de ácidos grasos al interior de la mitocondria, donde se produce la º-oxidación de los mismos, para la obtención de energía metabólica (Bremer J. Physiol Rev 1983; 63: 1420-1480) , desempeñando un papel crucial en el metabolismo de los ácidos grasos. El 75% de la cantidad de LC requerida por el organismo proviene de la dieta. El resto se sintetiza endógenamente en el hígado, riñón y cerebro, a partir de los aminoácidos lisina y metionina (Tanphaichitr et al., 1973. J Biol Chem 248: 2176-2181) .

En el contexto de la presente invención, se entiende como L-carnitina, un compuesto de fórmula (II) :

(I)

o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones.

Tal como aquí se utiliza, el término “derivado” incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) que pueden ser utilizados en la elaboración de una composición farmacéutica o de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.

Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I) y/o de fórmula (II) . El término “profármaco” tal como aquí se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I) y/o fórmula (II) , por ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula

(I) y/o (II) en dicho... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición que comprende Sunitinib y L-carnitina. 2-Composición según la reivindicación anterior, donde la composición es una composición farmacéutica. 3-Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprende un vehículo farmacéuticamente

aceptable.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la composición además comprende otro principio activo.

5. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la elaboración de un medicamento.

6. El uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de células renales.

7. El uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.

8. El uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos.

9. El uso de la composición según la reivindicación anterior, donde los tumores sólidos se seleccionan de la

lista que consiste en: cánceres de seno, pulmón y colorectales.

10. Preparación combinada que comprende Sunitinib y L-carnitina.

11. El uso por separado, simultáneo o secuencial de la preparación combinada que comprende Sunitinib y L

carnitina, en la elaboración de un medicamento.

12. El uso de la preparación combinada según la reivindicación 11, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de células renales.

13. El uso de la preparación combinada según la reivindicación 11, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.

14. El uso de la preparación combinada según la reivindicación 11, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos.

15. El uso de la preparación combinada según la reivindicación anterior, donde los tumores sólidos se seleccionan e la lista que consiste en cánceres de seno, pulmón y colorectales.


 

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