Una composición, que comprende:

(i) un ligando de un receptor de acetilcolina nicotínico seleccionado del grupo que consiste en5-[(2R)-azetidin-2-ilmetoxi]-2-cloropiridina,

(3R)-1-piridin-3-ilpirrolidin-3-amina,2-metil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;

(1S,5S)-3-(3,6-diaza-biciclo[3,2,0]hept-3-il)-quinolina;3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-1(S),5(S)-3,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano;

(R,R)-1-(piridin-3-il)octahidro-pirrolo[3,4,b]pirrol;

7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina;

(2S,4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina;

(2S,4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina;

(2S,4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina;

(2S,4E)-N-metil-3-pirimidin-4-penten-2-amina;

(5aS,8S,10aR)-5a,6,9,10-tetrahidro-7H,11H-8,10a-metanopirido[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepina;

3-[1-(2,4-dimetoxi-fenil)-met-(E)-iliden]-3,4,5,6-tetrahidro-[2,3']bipiridinilo; y

3-[1-(2-metoxi-4-hidroxifenil)-met-(E)-iliden]-3,4,5,6-tetrahidro-[2,3']bipiridinilo;

y una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y

(ii) un modulador alostérico positivo del subtipoα 4ß2 de receptores de acetilcolina nicoínt icos seleccionadodel grupo que consiste en

a. un compuesto de fórmula (I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde

X es un enlace, O, NR1, S, o alquileno C1-C3;

Y representa un grupo arilo monocíclico, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo;

Ar1 representa un arilo monocíclico o un grupo heteroarilo; y

R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o arilalquilo; y

b. un compuesto de fórmula (II)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde

Ar2 es arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico, donde el arilo o el heteroarilo están sustituidos o nosustituidos, y, cuando están sustituidos, el arilo o el heteroarilo están sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentesseleccionados entre halo, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6,heteroarilo C5-C10, heterociclo C4-C10, alquilo C1-C6, -(alquilo C1-C6)NHC(O)O-(alquilo C1-C6), hidroxialquiloC1-C6, alquilo(C1-C6)carbonilo, amino, hidroxilo, haloalquil-C(O)-, haloalquil-SO2-, alquil-SO2-,

-SO2NH2, - SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, ciano, nitro, acil(C1-C6)amino, C1-C6alcoxi,

-C(O)NH2, -C(O)O-(alquilo C1-C6), y carboxi; y

Ar3 es arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico, donde el arilo o el heteroarilo están sustituidos o nosustituidos, y, cuando están sustituidos, el arilo o el heteroarilo están sustituidos con un sustituyenteseleccionado entre halo, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6,heteroarilo C5-C10, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, amino, hidroxilo, haloalquil-SO2-, ciano, nitro, acil(C1-C6)amino, alcoxi C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, y carboxi,

mezclado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Composiciones Farmacéuticas y Sus Métodos de Uso.

Campo Técnico

La invención se refiere a una composición que comprende un ligando de un receptor nicotínico neuronal y un modulador alostérico de a4º2, tal composición para su uso en el tratamiento o la prevención de afecciones, y un artículo de manufactura relacionado.

Descripción de de la Tecnología Relacionada

Los receptores nicotínicos neuronales, especialmente los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales a4º2 (nAChR) han funcionado como diana para el dolor y diversas enfermedades del sistema nervioso central. Se encontró que el silenciamiento antisentido de la subunidad a4 disminuía el efecto analgésico de los agonistas (Bitner RS, Nikkel AL, Curzon P; Donnelly-Roberts DL, Puttfarcken PS, Namovic M, Jacobs CI, Meyer MD, y Decker MW (2000) Brain Res. 871:66-74) . La reducción de las respuestas antinociceptivas a la nicotina también se observa en animales con el gen a4 desactivado (Marubio LM, Arroyo-Jimenez MD, Cordero-Erausquin M, Lena C, Le Novere N, d'Exaerde AD, Huchet M, Damaj MI, y Changeux JP (1999) Nature 398:805-810) . Los dos nAChR a4y º2son responsables de la analgesia nicotínica en las respuestas supraespinales y los sitios espinales (Decker, MW, Rueter, LE y Bitner, RS (2004) Nicotinic acetilcholine receptor agonists: a potential new class of analgesics, Curr Top Med Chem., 4: 369-384) . Los efectos antinociceptivos a través de los nAChR a4º2 son atribuidos generalmente a la estimulación de la transmisión monoaminérgica en el tronco encefálico, particularmente en el rafe (Cucchiaro G, Chaijale N, y Commons KG (2005) J Pharmacol Exp Ther. 313:389-394) . Sin embargo, también puede contribuir la estimulación por a4º2 de la transmisión inhibidora GABAérgica y glicinérgica en la médula espinal (Rashid MH, Furue H, Yoshimura M, y Ueda H (2006) Pain 125:125-135) .

Los nAChR a3* centrales pueden contribuir a la analgesia nicotínica (Khan IM, Wennerholm M, Singletar y E, Polston K; Zhang L, Deerinck T, Yaksh TL, y Tailor P (2004) J Neurocitol. 33:543-556) , pero los ligandos de a3º4 tienen escaso interés debido a los probables efectos secundarios autónomos. Por supuesto, el objetivo ha consistido en evitar el receptor nicotínico neuronal (RNN) a3*, puesto que la responsabilidad emética limitante de la dosis de los compuestos no selectivos ha sido atribuida a la activación de nAChR que contienen a3. Los nAChR a3* son expresados en el sistema nervioso entérico así como en otros componentes del sistema nervioso periférico y central. El área postrema y el nucleus tractus solitarius son núcleos del tronco encefálico aunque están implicados en las náuseas y la emesis. Los nAChR a3* en el núcleo motor dorsal del vago y en núcleo tracto solitario han sido implicados en respuestas de la presión gástrica y arterial a la nicotina inyectada localmente (Ferreira M, Singh A, Dretchen KL, Kellar KJ, y Gillis RA (2000) J.Pharmacol.Exp. Ther. 294:230-238) .

A lo largo de los años se han descubierto compuestos con grados variables de selectividad por los nAChR a4º2 sobre otros subtipos nicotínicos (que contienen a3, a7, a1) . Por ejemplo, ABT-594 (referido como Compuesto A en esta solicitud) fue eficaz a través de varios modelos de nocicepción en roedores incluyendo dolor térmico agudo, quimiogénico, neuropático, y visceral (Decker MW, Meyer MD, y Sullivan JP (2001) Expert Opinion on Investigational Drugs 10:1819-1830) . Los datos disponibles sugieren que se prefieren ligandos con selectividad por los nAChR a4º2 sobre la eficacia de a3º4 para perfiles de eventos poco adversos. En teoría, el índice terapéutico se podría expandir por medio de (a) reducción de la actividad de a3º4º (b) aumentodelaeficaciade a4º2 sin aumentar la actividad de a3º4. Lo último se puede lograr mediante un modulador alostérico positivo selectivo (PAM) de a4º2solo o combinado con un agonista de a4º2 exógeno. Los moduladores alostéricos positivos pueden potenciar los efectos aumentando la eficacia y/o la potencia de los agonistas. Por lo tanto, un modulador alostérico positivo selectivo de a4º2 puede aumentar selectivamente los efectos en los nAChR a4º2 preferidos sobre otros subtipos de nAChR.

Los moduladores alostéricos positivos conocidos inicialmente de los nAChR a4º2 no eran selectivos ni muy potentes. Por ejemplo, se ha informado que el nefiracetam potencia las respuestas de los nAChR a4º2 (Narahashi T, Moriguchi S, Zhao X, Marszalec W, y Yeh JZ (2004) Biol.Pharm.Bull. 27:1701-1706, ) . Más recientemente, se han descubierto PAM selectivos del subtipo. Se han descrito compuestos como 3- (3-piridin-3-il-1, 2, 4-oxadiazol-5il) benzonitrilo y otros con fuertes efectos como PAM de a4º2 con una pequeña actividad moduladora en otros subtipos tales como a3º4 (p. ej., véase el documento WO 2006/114400, publicado el 2 de Noviembre de 2006) .

El documento WO 2006/114400 describe sus derivados de oxadiazol para uso en el tratamiento de diversos trastornos tales como los trastornos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central, trastornos relacionados con el sistema nervioso periférico, trastornos relacionados con la contracción de la musculatura lisa o trastornos relacionados con la neurodegeneración. El documento WO 2006/096358 describe derivados de azabicicloalcanos como agonistas de receptores de acetilcolina nicotínicos y su uso en terapia. El documento WO 02/100826 describe 3-aril-5-aril-[1, 2, 4]-oxadiazoles sustituidos como activadores de caspasas e inductores de la apoptosis en el tratamiento de afecciones clínicas con crecimiento y diseminación celular incontrolados de células anormales. El documento US 2004/0152724 describe el uso de compuestos activos en uno o más de los subtipos de receptores nicotínicos neuronales incluyendo a4º2 combinado con un opiáceo tal como la morfina, un antidepresivo o un anticonvulsivo tal como la gabapentina o la pregabalina en el tratamiento del dolor. El documento WO 2006/047392 describe un método para reducir o inhibir el comienzo del dolor que comprende la administración de un agonista de receptores Nicotínicos y un agonista de receptores opiáceos y comenta el papel de la activación de a4 2 en una sinergia de opiáceo-nicotínico. El documento WO 2006/086068 describe ligandos de receptores de acetilcolina nicotínicos a4 2 marcados y su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la disfunción de a4 2. El documento WO 00/07600 describe composiciones que comprenden un agonista selectivo nicotínico para el subtipo de receptor de acetilcolina nicotínico a4 2 y un inhibidor de acetilcolinasa y describe su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.919.359 describe compuestos heteroarílicos sustituidos con grupos azabicíclicos que son agonistas de receptores de acetilcolina nicotínicos a7 combinados con fármacos antipsicóticos en el tratamiento de diferentes trastornos neuropsicológicos.

El dolor es una necesidad médica no resuelta y los métodos y las posibilidades de tratamientos de tales indicaciones son insuficientes. Si bien se están realizando esfuerzos continuados para tratar el dolor utilizando agonistas de nAChR, una robusta eficacia para combatir el dolor puede estar limitada por la escala de efectos secundarios asociados con su uso, aunque a diversos grados. A la luz de la trascendencia del dolor crónico y de las limitaciones en su tratamiento, sería beneficioso identificar nuevos métodos para el tratamiento de tales trastornos, particularmente de una manera que reduzca los efectos ganglionares adversos por ejemplo en los sistemas gastrointestinales (p. ej. emesis) . Sería particularmente beneficioso identificar compuestos y composiciones que ofrezcan una oportunidad para ampliar la ventana terapéutica de los agonistas nicotínicos (nAChR) para combatir el dolor. También es deseable el aumento de la eficacia con ligandos de nAChR para el tratamiento de otras enfermedades del sistema nervioso central tales como los déficits cognitivos y de atención.

Compendio de la Invención

Esta invención, que está definida en las reivindicaciones adjuntas, proporciona composiciones que son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) con una mayor eficacia y menos efectos secundarios que los agentes nicotínicos solos. En parte, la invención se refiere a una composición en la que la eficacia de un agente nicotínico (nAChR) mejora administrando simultáneamente un ligando nicotínico con un modulador alostérico positivo (PAM) de nAChR subtipo a4... [Seguir leyendo]

1. Una composición, que comprende:

(i) un ligando de un receptor de acetilcolina nicotínico seleccionado del grupo que consiste en 5-