Composiciones farmacéuticas que contienen leflunomida.

Composición farmacéutica que comprende leflunomida y al menos un ácido,

caracterizada porque la composición farmacéutica se presenta en forma sólida y el ácido es un ácido orgánico.

Composiciones farmacéuticas que contienen leflunomida La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen leflunomida con estabilidad al almacenamiento mejorada.

El principio activo leflunomida (I) con la referencia química 5-metil-N-[4- (trifluorometil) fenil]-4-isoxazolcarboxamida es un agente antirreumático del grupo de los isoxazoles y se utiliza como terapia básica. 10

La leflunomida es un profármaco y posee propiedades inmunomoduladoras. El metabolito activo de la leflunomida (teriflunomida, II) se genera mediante la apertura del anillo de isoxazol hasta una malonitrilamida. Esta malonitrilamida inhibe in vitro la propagación de linfocitos T y la formación de autoanticuerpos dependientes de linfocitos T. Su efecto inmunomodulador lo desarrollan leflunomida o teriflunomida mediante distintos mecanismos que todavía no están analizados con detalle.

El mecanismo de acción principal parece ser la inhibición reversible de la enzima dihidroorotato deshidrogenasa, que toma parte decisivamente en la síntesis de novo del ribonucleótido de pirimidina monofosfato de uridina (UMP) . Sin embargo, la formación de linfocitos T estimulados depende de la síntesis de novo de UMP, de modo que la reacción proliferativa de linfocitos estimulados por mitógeno se ejerce mediante la leflunomida.

Adicionalmente, se discuten también otros mecanismos de acción de la leflunomida: la inhibición de tirosina cinasa, la influencia en la formación de citocina, es decir, por ejemplo la estimulación de la formación de TGF-º inmunosupresor y la inhibición de la síntesis de interleucina 2. La leflunomida debe inhibir también la adhesión de leucocitos al endotelio. Por tanto, se ofrecen como indicación no solo de la artritis reumatoide, sino también de otras enfermedades autoinmunitarias. Además, han proporcionado indicios en ensayos animales y experimentos in vitro de que la leflunomida protege también ante los rechazos de transplante y ayuda en psoriasis o cáncer. La leflunomida se caracteriza generalmente, en comparación con otros agentes antirreumáticos como sulfasalazina y metotrexato, por una mejor compatibilidad.

La leflunomida, así como las composiciones farmacéuticas que contienen este principio activo, se describieron por primera vez en la solicitud de patente alemana DE 2.854.439. La leflunomida comercializada con la referencia Arava® es obtenible en forma de comprimidos que se utilizan para el tratamiento de artritis reumatoide activa y artritis psoriásica activa.

Es conocido por la solicitud de patente europea EP 0.797.989 que la preparación de preparados farmacéuticos sólidos que contienen leflunomida, por ejemplo en forma de comprimido, conduce durante el almacenamiento a la formación de un 6-9% de producto de degradación II (respecto a la leflunomida utilizada inicialmente) . Se forma a este respecto teriflunomida durante el almacenamiento. Aunque la teriflunomida es farmacológicamente eficaz por sí misma como metabolito activo de la leflunomida, la teriflunomida contenida en los preparados de leflunomida se considera una impureza, por ejemplo, debido a su distinta relación de dosis/efecto.

45 Los preparados farmacéuticos que contienen un 6-9% de producto de degradación u otra impureza, como se obtienen según el documento EP 0.797.989 con preparados de leflunomida convencionales, no satisfacen las reglamentaciones de aprobación de medicamentos válidas actuales en modo alguno. Los comprimidos deben observar de hecho los requisitos válidos actualmente sobre estabilidad y pureza, como deben cumplir para la solicitud de aprobación de un fármaco.

Se entiende por estabilidad según la directriz APV (Arbeitsgemeinschaft für pharmazeutische Verfahrenstechnik) reconocida internacionalmente, "la calidad adecuada para la especificación del medicamento hasta el final del tiempo de validez fijado por el fabricante". La calidad del medicamento se determina a este respecto mediante el contenido de principio activo y la pureza, las propiedades organolépticas, físico-químicas y microbiológicas. Los 5 requisitos, como cómo tiene que realizarse el correspondiente ensayo de estabilidad, y qué valor debe tener la proporción de productos de degradación o impurezas en el medicamento a aprobar, se fijan, por ejemplo, en las directrices (Guidelines) publicadas por la autoridad de aprobación europea (EMEA) para el ensayo de estabilidad (CPMP/QWP/122/02 de 17 de diciembre de 2003) y para las impurezas en nuevos medicamentos (CPMP/ICH/2738/99 de 20 de febrero de 2003) . Las impurezas totales de más de un 1% resultan extremadamente problemáticas en general respecto al procedimiento de aprobación legal de medicamentos.

Es por tanto deseable poner a disposición composiciones farmacéuticas de leflunomida con estabilidad mejorada.

Es por ello objetivo de la presente invención procurar composiciones farmacéuticas que contienen leflunomida con estabilidad mejorada. El objetivo se consigue mediante los rasgos de la reivindicación principal. Las reivindicaciones dependientes describen formas de realización preferidas de la presente invención.

En los experimentos en que está basada la invención, se ha encontrado muy sorprendentemente que se obtienen composiciones farmacéuticas sólidas que contienen leflunomida con estabilidad mejorada cuando se añaden a las composiciones ácidos orgánico mono- o polibásicos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren como ácidos orgánicos ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido maleico así como ácido metanosulfónico, etanosulfónico y p-toluenosulfónico y bencenosulfónico. Se prefieren según la invención particularmente ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido malónico y ácido maleico.

También pueden usarse sistemas tamponadores ácidos según la invención para la estabilización de composiciones de leflunomida, designándose a este respecto como ácidos o reactivos ácidos los compuestos y composiciones que en disolución acuosa proporcionan un valor de pH menor de 7, 0. Pueden emplearse según la invención todos los sistemas tamponadores orgánicos farmacéuticamente aceptables, particularmente se prefieren tampón de ácido cítrico/citrato, tampón de ácido tartárico/tartrato o tampón de ácido acético/acetato.

Las composiciones de leflunomida según la invención que contienen ácido o tampón ácido se caracterizan por una estabilidad mejorada respecto a aquellas composiciones que no contienen aditivos ácidos.

Los comprimidos usados en los siguientes ensayos comparativos con y sin estabilización ácida tienen las siguientes 35 composiciones básicas:

Tabla 1: Formulación básica de las composiciones de leflunomida

Los comprimidos según la invención usados en los ensayos comparativos contienen adicionalmente una adición intragranular de un ácido orgánico.

En los ejemplos 3 a 11 y 18 según la invención, se usó almidón de maíz y lactosa monohidratada, mientras que en los ejemplos 12 a 17 y 19 según la invención, se emplearon lactosa anhidra y almidón pregelatinizado. Todos los demás componentes eran idénticos en ambas variantes. Los comprimidos usados en los ensayos comparativos del estado de la técnica (ejemplo 2) y las formulaciones según la invención (ejemplos 3 a 19) se obtuvieron según el siguiente proceso de preparación estándar.

Se añadió con agitación una disolución preparada previamente de povidona (K-29/32) y agua purificada a una mezcla de leflunomida, crospovidona (XL) , lactosa monohidratada (Flowlac 100) o lactosa anhidra y (opcionalmente) el ácido según la invención y se secó el gránulo húmedo; opcionalmente puede estar también presente disuelto en el líquido de granulación todo o una parte del aditivo ácido según la invención.... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende leflunomida y al menos un ácido, caracterizada porque la composición farmacéutica se presenta en forma sólida y el ácido es un ácido orgánico. 5

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el ácido se selecciona del grupo que comprende ácido tartárico, ácido málico, ácido malónico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido fumárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.

10 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde el ácido es ácido tartárico.

4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, donde la proporción en peso de ácido respecto a la leflunomida utilizada inicialmente es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1.

15 5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque se presenta en forma de comprimidos o cápsulas.

6. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el principio activo se comprime junto con el ácido orgánico y coadyuvantes 20 farmacéuticos opcionales.

7. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el principio activo se granula junto con el ácido orgánico y coadyuvantes farmacéuticos opcionales.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde la granulación es una granulación en húmedo.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, donde se usa como líquido de granulación una disolución o dispersión alcohólica o acuosa.