UTILIZACIÓN COSMÉTICA, NO TERAPÉUTICA, DE POR LO MENOS UN TETRAPÉPTIDO NATURAL AC-N-SER-ASP-LYS-PRO O DE UNA DE SUS SALES COMO AGENTE ANTIENVEJECIMIENTO Y REESTRUCTURANTE DE LA PIEL.

Utilización cosmética no terapéutica de por lo menos un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)**en la que,

A1 es el radical que corresponde a D-o L-Ser, A2 es el radical que corresponde a D-o L-Asp o Glu, A3 es el radical que corresponde a D-o L-Lys, Arg u Orn, A4 es el radical que corresponde a D-o L-Pro, R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el átomo de hidrógeno, los grupos alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o no, arilalquilo C7-C20 sustituido o no, R4CO-y R4COO-, siendo R4 un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o no, o arilalquilo C7-C20 sustituido o no; entre las sustituciones se deben citar OH, NH2 o COOH, X1 y X2 son unos enlaces peptídicos o pseudo-peptídicos, X3 es un radical seleccionado de entre -CO-y -CH2-, y R3 es un grupo seleccionado de entre -OH, -NH2, alcoxi C1-C12 lineal o ramificado o -NH-X4-CH2-Z, siendo X4 un grupo hidrocarbonado C1-C12 lineal o ramificado, y siendo Z un átomo de hidrógeno o un grupo -OH, -CO2H o -CONH2, así como de sus sales fisiológicamente aceptables, en una composición, como agente antienvejecimiento de la piel

La presente invención se refiere a la utilización cosmética no terapéutica en una composición, de por lo menos un compuesto tetrapeptídico o de una de sus sales, como agente antienvejecimiento y reestructurante de la piel.

La piel es un conjunto de células agrupadas en forma de un tejido resistente y flexible, que recubre la totalidad del cuerpo. La piel tiene por función principal establecer una barrera de protección contras los ataques del medioambiente permitiendo al mismo tiempo algunos intercambios entre el medio interior y el medio exterior. Es la sede de numerosos procesos metabólicos que son modulados por las condiciones fisiológicas del organismo y las condiciones del medioambiente. La piel está formada por dos capas juntas: la epidermis y la dermis a las que se pueden asociar los tejidos sub-cutáneos.

La epidermis, cuyo papel principal es la protección del cuerpo, constituye la capa más superficial de la piel y asegura la impermeabilidad de la piel así como su resistencia. Se renueva cada cuatro semanas aproximadamente. Aunque coexisten diferentes tipos celulares en la epidermis, los queratinocitos son ampliamente mayoritarios (90%). Su actividad característica es la síntesis de las queratinas que representan 95% de las proteínas totales de la epidermis. Las queratinas, proteínas fibrosas e insolubles en agua, entran en la constitución de la capa córnea de la epidermis que protege la piel contra las agresiones externas (calor, frío, deshidratación).

La epidermis está unida a la dermis por una zona denominada unión dermoepidérmica o membrana basal epidérmica. Esta estructura asegura la adherencia de la dermis a la epidermis y desempeña un papel de soporte mecánico responsable en parte de la tonicidad de la piel. Está elaborada al mismo tiempo por los queratinocitos basales y por los fibroblastos dérmicos, y contiene un índice importante de colágeno de tipo IV que forma parte de unas placas de anclaje que unen la membrana basal a unas placas de anclaje presentes en la dermis papilar.

La dermis, la capa interna de la piel, es un tejido conjuntivo fibro-elástico compuesto por células (los fibroblastos) dispersadas en un medio complejo denominado matriz extracelular. Esta matriz está constituida por fibras de colágeno y de elastina, por glicoproteínas (fibronectina y laminina) y por proteoglicanos (proteína central + glicosaminoglicanos o GAG). La naturaleza y la cantidad de estos componentes rigen las propiedades mecánicas de la piel y son el origen de las modificaciones fisiopatológicas más visibles del relieve cutáneo observadas durante el envejecimiento. Las fibras proporcionan a la piel solidez, resistencia, elasticidad y tonicidad. Las glicoproteínas y los proteoglicanos aportan el volumen y participan en la hidratación.

Los colágenos, las proteínas que componen el 75% de la dermis, representan el "cemento" de la dermis. Su disposición espacial particular confiere una rigidez a la molécula de colágeno, contribuyendo así a la función mecánica de ésta. El colágeno fibrilar de tipo III cuya localización dérmica está reconocida, constituye el componente esencial de la red fibrosa y posee un papel mecánico asegurando en gran parte el sostenimiento y la elasticidad de la piel.

Los proteoglicanos, macromoléculas complejas de gran tamaño dispersadas entre las fibras del tejido conjuntivo dérmico, aseguran en gran parte la tonicidad de la piel. De hecho, la estructura de los glicosaminoglicanos (GAG), polímeros formados por largas cadenas de polisacáridos que forman parte de estas macromoléculas, confieren a los proteoglicanos unas cargas negativas que permiten "atrapar" los iones, el agua y diversos metabolitos, contribuyendo así principalmente a la hidratación de la piel y a la resistencia a las fuerzas de presión y de estiramiento.

Cuando se envejece, la piel se arruga, se relaja, está menos hidratada y se repara más difícilmente. Estas señales clínicas que afectan a la apariencia o causan unas patologías cutáneas resultan de la superposición de un proceso "extrínseco", que se debe esencialmente a la acción de los UV y a la agresión de factores medioambientales tales como la contaminación, y de los factores denominados "intrínsecos" que corresponden al envejecimiento cronológico, que empieza a partir de los 20 años.

El envejecimiento afecta en primer lugar a la epidermis. El poder de división de los queratinocitos en su capa basal disminuye y el tiempo de renovación de la capa córnea superficial se alarga. La maduración de estas células es imperfecta y la queratinización no llega ya a crear una capa córnea regular y homogénea. De ahí la disminución del grosor de la epidermis, su desecación y su aspecto áspero.

Se observa al mismo tiempo una desorganización de la parte profunda de la piel. En efecto, la dermis que asegura al mismo tiempo las funciones fundamentales de cohesión y de nutrición de la piel es la diana principal de daños cutáneos. Con el envejecimiento, los fibroblastos, origen de las sustancias constitutivas de la dermis, desaparecen o se transforman en fibrocitos. En consecuencia, se asiste a la reducción del porcentaje de la fibronectina que desempeña un gran papel en la adhesión y en la función celular así como en la disminución del número y de la calidad de las fibras elásticas. La disminución de la cantidad de colágeno (1% por año) explica la pérdida de elasticidad de la dermis y la disminución del grosor de la piel. La pérdida de flexibilidad de los vínculos que unen las células dérmicas entre sí es el origen de las diferentes heridas y desgarros observables en las personas maduras. Esto explica asimismo la aparición de bolsas debajo de los ojos y de arrugas cutáneas así como la acentuación de las lesiones de la dermis durante traumatismos mínimos.

La prolongación de la duración de vida asociada a un deseo de conservar una apariencia joven, ha estimulado la búsqueda en la comprensión de los cambios de estructura de la piel durante el envejecimiento. De hecho, los primeros responsables de nuestra apariencia son los tejidos estructurantes de la piel (conjuntivo, córnea y fibroplásmico). Entre sus constituyentes, los colágenos, las elastinas y las queratinas desempeñan todos un papel esencial en las modificaciones morfológicas de la piel. Es en parte sobre ellos donde actúan los productos cosméticos. En efecto, existe una multitud de programas y de tratamientos "lifting" de la cara en el mercado para reducir las arrugas y mejorar la elasticidad de la piel. Éstos trabajan la mayoría del tiempo en la superficie de la piel o únicamente sobre una proteína diana mencionada anteriormente, y sus efectos son provisionales y parcialmente satisfactorios.

Además, numerosos compuestos no están libres de cualquier toxicidad, y su aplicación crónica puede hacer aparecer unos trastornos cutáneos tales como la irritación. Su procedimiento de obtención recurre, frecuentemente, o bien a unas síntesis químicas,

o bien unas extracciones a partir de las sustancias naturales que son al mismo tiempo largas y costosas.

Por esta razón, subsiste todavía la necesidad de compuestos que no adolezcan de estos inconvenientes (es decir, no tóxicos y fáciles de obtener), y que tengan una acción sobre varias dianas proteicas simultáneamente.

De manera sorprendente, el solicitante ha demostrado que ciertos tetrapéptidos naturales o sus sales permitían actuar simultáneamente a varios niveles, tanto de la dermis como de la epidermis. Estos compuestos presentan además la ventaja de ser aislados fácilmente en lo que se refiere al péptido natural, o bien alternativamente de ser obtenidos mediante unas vías de síntesis peptídicas fáciles de realizar y por lo tanto poco costosas. Además, debido a su naturaleza peptídica, estos compuestos presentan una toxicidad muy baja, incluso nula, frente al organismo.

Los péptidos o sus sales utilizados en el marco de la presente invención, se derivan de la estructura de base acetil-Ser-Asp-Lys-Pro (AcSDKP). Se conocen por sus propiedades terapéuticas, en particular para la protección de la médula ósea durante los tratamientos anti-cancerígenos por la hematopoiética (documentos WO-88/00594 y WO-97/28183). Por último, más recientemente, el solicitante ha demostrado sus propiedades angiogénicas (WO-02/24218).

Los documentos US-A-5.348.943, US nº 5.492.894 y JP-A-2178207 describen la

utilización de péptidos como agentes activos bajo unas composiciones...

- 13 Reivindicaciones

1. Utilización cosmética no terapéutica de por lo menos un compuesto de fórmula

(I)

**(Ver fórmula)**

en la que, A1 es el radical que corresponde a D-o L-Ser, A2 es el radical que corresponde a D-o L-Asp o Glu, A3 es el radical que corresponde a D-o L-Lys, Arg u Orn, A4 es el radical que corresponde a D-o L-Pro, R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el átomo de hidrógeno, los grupos alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o no, arilalquilo C7-C20 sustituido o no, R4CO-y R4COO-, siendo R4 un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o no, o arilalquilo C7-C20 sustituido o no; entre las sustituciones se deben citar OH, NH2 o COOH,

X1 y X2 son unos enlaces peptídicos o pseudo-peptídicos, X3 es un radical seleccionado de entre -CO-y -CH2-, y

20 R3 es un grupo seleccionado de entre -OH, -NH2, alcoxi C1-C12 lineal o ramificado o -NH-X4-CH2-Z, siendo X4 un grupo hidrocarbonado C1-C12 lineal o ramificado, y siendo Z un átomo de hidrógeno o un grupo -OH, -CO2H o -CONH2,

así como de sus sales fisiológicamente aceptables, en una composición, como agente antienvejecimiento de la piel. 25

2. Utilización cosmética no terapéutica de por lo menos un compuesto de fórmula (I): en la que,

**(Ver fórmula)**

A1 es el radical que corresponde a D-o L-Ser,

A2 es el radical que corresponde a D-o L-Asp o Glu,

A3 es el radical que corresponde a D-o L-Lys, Arg u Orn,

A4 es el radical que corresponde a D-o L-Pro,

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el átomo de hidrógeno, los grupos alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o no, arilalquilo C7-C20 sustituido o no, R4CO-y R4COO-, siendo R4 un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, sustituido o no, o arilalquilo C7-C20 sustituido o no; entre las sustituciones se deben citar OH, NH2 o COOH,

X1 y X2 son unos enlaces peptídicos o pseudo-peptídicos,

X3 es un radical seleccionado de entre -CO-y -CH2-, y

R3 es un grupo seleccionado de entre -OH, -NH2, alcoxi C1-C12 lineal o ramificado o -NH-X4-CH2-Z, siendo X4 un grupo hidrocarbonado C1-C12 lineal o ramificado, y siendo Z un átomo de hidrógeno o un grupo -OH, -CO2H o -CONH2,

así como de sus sales fisiológicamente aceptables, en una composición, como agente reestructurante de la piel.

3. Utilización cosmética de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, en una composición, como agente que estimula la producción de los colágenos III y IV, de la fibronectina, de los glicosaminoglicanos y/o de la queratina 14 y/o

19.

4. Utilización cosmética de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, en una composición, como agente para luchar contra el envejecimiento intrínseco de la piel.

5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, para mejorar la elasticidad y/o la tonicidad de la piel.

6. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, para prevenir, disminuir y/o suprimir la aparición de las arrugas y de las pequeñas arrugas sobre la piel.

7. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el derivado de fórmula (I) comprende por lo menos un enlace pseudo-peptídico.

8. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre:

CH3CO-Ser-Asp-Lys-Pro-OH CH3CO-Ser-ψ-(CH2NH)-Asp-Lys-Pro-OH CH3CO-Ser-Asp-ψ-(CH2NH)-Lys-Pro-OH CH3CO-Ser-Asp-Lys-ψ-(CH2N)-Pro-OH CH3CO-Ser-ψ-(CH2NH)-Asp-Lys-Pro-NH2 CH3CO-Ser-Asp-ψ-(CH2NH)-Lys-Pro-NH2 CH3CO-Ser-Asp-Lys-ψ-(CH2N)-Pro-NH2 H-Ser-ψ-(CH2NH)-Asp-Lys-Pro-OH H-Ser-Asp-ψ-(CH2NH)-Lys-Pro-OH H-Ser-Asp-Lys-ψ-(CH2N)-Pro-OH HOOCCH2CH2CO-Ser-ψ-(CH2NH)-Asp-Lys-Pro-OH HOOCCH2CH2CO-Ser-Asp-ψ-(CH2NH)-Lys-Pro-OH HOOCCH2CH2CO-Ser-Asp-Lys-ψ-(CH2N)-Pro-OH H-Ser-ψ-(CH2NH)-Asp-Lys-Pro-NH2 H-Ser-Asp-ψ-(CH2NH)-Lys-Pro-NH2 H-Ser-Asp-Lys-ψ-(CH2N)-Pro-NH2 HOOCCN2CH2CO-Ser-ψ-(CH2NH)-Asp-Lys-Pro-NH2 HOOCCH2CH2CO-Ser-Asp-ψ-(CH2NH)-Lys-Pro-NH2 HOOCCH2CH2CO-Ser-Asp-Lys-ψ-(CH2N)-Pro-NH2 CH3CO-Ser-Asp-Lys-Pro-NH2 H-Ser-Asp-Lys-Pro-NH2 CH3CO-Ser-Asp-Lys-Pro-NHCH3

H-Ser-Asp-Lys-Pro-NHCH3 HOOCCH2CH2CO-Ser-Asp-Lys-Pro-NHCH3 HOOCCH2CH2CO-Ser-Asp-Lys-Pro-NH2.

9. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula: CH3CO-Ser-Asp-Lys-Pro-OH.

10. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el

compuesto de fórmula (I) está presente en la composición en una cantidad comprendida 10 entre 0,01% y 10% en peso con respecto al peso total de la composición.

11. Procedimiento cosmético no terapéutico de tratamiento del envejecimiento de la piel que comprende la aplicación sobre la piel de una composición que contiene por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1.