Un compuesto de formula (I) **Fórmula** en la que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9,

-O-(CH2)nNR8R9, -OC(O)N(R7)(CH2)nNR8R9, -OC(O) N N (CH2)n NR8R9 , -O(CH2)nCN, -OC(O)(CH2)nN(CH2)nNR8R9, o - OC(O)CH=CH2 con la condicion de que si R1 es -OC(O)CH=CH2, R3 no pueda ser metilo; R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R4 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alquenilo C2-6; R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o - O(CH2)nCN; R6 es hidroxilo; o R5 y R6 tomados junto con los atomos pertinentes forman un grupo ciclico que tiene la siguiente estructura: **Fórmula** en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R7)- y -CH(SR7)-; R7 es hidrogeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrogeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-18, donde alquilo C1-18 es: (i) interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre - O-, -S- y -N(R7)-; y/o (ii) sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halogeno, OH, NH2, N-alquilamino (C1-C6), N,N-di(alquil C1-C6)amino, CN, NO2, OCH3, un anillo no aromatico de C3-8 miembros que esta saturado o insaturado, un anillo heterociclico no aromatico que contiene 2-6 atomos de carbono que esta saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroatomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrogeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o R8 y R9 tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterociclico no aromatico que contiene 2-6 atomos de carbono y que esta: (iii) saturado o insaturado y contiene 0 o 1 heteroatomos adicionales seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrogeno; y/o (iv) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoilo C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 esta sin interrumpir o esta interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S- y -N(R7)-, y/o que esta sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterociclico no aromatico que contiene 2-6 atomos de carbono y que esta sin sustituir o estan sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4, un cicloalquilo C3-7 que esta sin sustituir o esta sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4; n es un numero entero de 1 a 8; y a) A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)-, -N(R7)CH2-, - CH2N(R7)-, -CH(OH)- y -C(=NOR7)-; y R3 es hidrogeno; o b) A es un radical bivalente seleccionado entre -NHC(O)-, -C(O)NH-; y R3 es hidrogeno o alquilo C1-4 sin sustituir o C1-4 alquilo sustituido en el atomo de carbono terminal con un grupo CN o NH2, o alcanoilo C1-5; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a macrólidos sustituidos que tienen actividad anti-inflamatoria, a sus derivados farmacéuticamente aceptables, y a métodos de uso de los mismos. Problema técnico

La invención se refiere a resolver el problema técnico de proporcionar nuevos agentes anti-inflamatorios dirigidos contra dianas. Más específicamente, la invención proporciona agentes anti-inflamatorios en los que la sustancia activa no es ni un esteroide ni un AINE. os compuestos de la invención responden a este problema en virtud de su actividad anti-inflamatoria y de su capacidad para acumularse en varias diversas inmunes atraídas al locus de la inflamación. Antecedentes de la Invención

La inflamación es la ruta final común de varias agresiones al cuerpo humano, tales como las infecciones, los traumas y las alergias. Se caracteriza por la activación del sistema inmune con la aparición de células inflamatorias, la producción de células proinflamatorias y la producción de citoquinas proinflamatorias.

La mayoría de las enfermedades inflamatorias se caracterizan por la acumulación anómala de células inflamatorias, incluyendo a los monocitos/macrófagos, granulocitos, células del plasma, linfocitos y plaquetas. Junto con los fibroblastos y las células endoteliales de los tejidos, estas células inflamatorias liberan un conjunto complejo de lípidos, factores de crecimiento, citoquinas y enzimas destructivas que provocan daño local a los tejidos.

Una forma de respuesta inflamatoria es la inflamación por neutrófilos que se caracteriza por la infiltración en el tejido inflamado de los leucocitos neutrófilos polimorfonucleares (PMN), que son un componente principal de la defensa del hospedador. La infección de los tejidos por bacterias extracelulares representa el prototipo de esta respuesta inflamatoria. Por otra parte, varias enfermedades no infecciosas se caracterizan por la aparición extravascular de neutrófilos. Este grupo de enfermedades inflamatorias incluye la enfermedad obstructiva pulmonar crónica, el síndrome disneico del adulto, algunos tipos de alveolitis del complejo inmune, fibrosis quística, la bronquitis, la bronquiectasis, el enfisema, la glomerulonefritis, la artritis reumatoide, la artritis gotosa, la colitis ulcerosa y ciertas dermatosis tales como la psoriasis y la vasculitis. En estas afecciones, se piensa que los neutrófilos juegan un papel crucial en el desarrollo de lesiones de los tejidos que, cuando son persistentes, pueden conducir a la destrucción irreversible de la arquitectura normal de los tejidos con la disfunción consecuente de los órganos. El daño a los tejidos es principalmente provocado por la activación de los neutrófilos seguida por su liberación de proteinasas y la producción aumentada de especies de oxígeno.

5 La enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD) se describe por el desarrollo progresivo de la limitación del flujo de aire que no es completamente reversible (ATC, 1995). La mayoría de los pacientes con COPD tienen tres estados patológicos: bronquitis, enfisema y taponamiento por mocos. Esta enfermedad se caracteriza por una disminución irreversible y lentamente progresiva del volumen expiratorio forzado en el primer segundo de expiración (FEV1), con una conservación relativa de la capacidad vital forzada (FVC) (Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343(4): 269-280). Tanto en el asma como en la COPD hay una remodelación significativa, pero distinta, de las vías respiratorias. La mayor parte de la obstrucción del flujo de aire se debe a dos componentes principales, la destrucción alveolar (enfisema) y la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas (bronquitis obstructiva crónica). La COPD se caracteriza principalmente por hiperplasia profunda de las células mucosales.

El humo de los cigarrillos, la contaminación del aire y otros factores medioambientales son las causas principales de la enfermedad. El mecanismo 20 causal permanece actualmente indefinido pero las perturbaciones oxidanteantioxidante están fuertemente implicadas en el desarrollo de la enfermedad. La COPD es un proceso inflamatorio crónico que difiere marcadamente del que se ve en el asma, con diferentes células inflamatorias, mediadores, efectos inflamatorios y respuestas al tratamiento (Keatings et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 153:

25 530-534). La infiltración de los neutrófilos en los pulmones de los pacientes es una característica principal de la COPD. Las concentraciones elevadas de citoquinas proinflamatorias como TNF-º,y especialmente de quimioquinas como IL-8 y GRO-º juegan un papel muy importante en la patogénesis de esta enfermedad. La síntesis de tromboxanos en las plaquetas también está potenciada en pacientes con COPD (Keatings et al., Am.

J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 153: 530-534; Stockley and Hill, Thorax 2000, 55(7): 629-630). La mayoría del daño a los tejidos es provocada por la activación de los neutrófilos seguida por su liberación de (metalo)proteinasas, y la producción aumentada de especies de oxígeno (Repine et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med.

35 1997, 156: 341-357; Barnes, Chest 2000, 117(2 Suppl): 10S-14S).

La mayoría del esfuerzo terapéutico se dirige hacia el control de síntomas (Barnes, Trends Pharm. Sci. 1998, 19(10): 415-423; Barnes, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999160: S72-S79; Hansel et al., Expert Opin. Investig. Drugs 2000, 9(1): 3-23). Usualmente, los síntomas se equiparan con la limitación del flujo de aire y la terapia convencional escogida son los broncodilatadores. La prevención y el tratamiento de complicaciones, la prevención del deterioro y la mejora de la calidad y de la duración de la vida son también metas principales especificadas en las tres directivas internacionales clave para la gestión de la COPD (Culpitt and Rogers, Exp. Opin. Pharmacother. 2000, 1(5): 1007-1020; Hay, Curr. Opin. Chem. Biol.

10 2000, 4: 412-419). Básicamente, la mayoría de la investigación terapéutica actual ha estado focalizada sobre los mediadores implicados en la aparición y la activación de los neutrófilos, o en la atenuación de las consecuencias de su activación indeseable (Stockley et al., Chest 2000, 117(2 Suppl): 58S-62S). En 1975, se definió TNF-º como un factor sérico inducido por endotoxinas que provoca necrosis tumoral in vitro e in vivo (Carswell E. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975, 72: 3666-3670). Además de actividad antitumoral, el TNF-º tiene otras varias actividades biológicas que son importantes en la homeostasis así como en las afecciones patofisiológicas. Las fuentes principales de TNF-º son los monocitos-macrófagos, los linfocitos T y los mastocitos.

20 El hallazgo de que los anticuerpos anti-TNFº (cA2) son eficaces en el tratamiento de pacientes que padecen artritis reumatoide (AR) (Elliot M. et al. Lancet 1994, 344: 1105-1110) intensificó el interés para hallar nuevos inhibidores de TNF-º como posibles medicamentos potentes para AR. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmunitaria caracterizada por cambios patológicos irreversibles en las articulaciones. Además de la AR, los agentes antagonistas del TNF-º también son aplicables a otras varias afecciones y enfermedades patológicas tales como espondilitis, osteoartritis, gota y otras afecciones artríticas, septicemia, choque séptico, síndrome de choque tóxico, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis, glomerulonefritis, lupus

30 eritematoso, esclerodermia, asma, caquexia, enfermedad obstructiva crónica de los pulmones, insucificiencia cardiaca congestiva, resistencia a la insulina, fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, infecciones víricas y SIDA. Recientemente, el interés de la comunidad científica se ha vuelto hacia las actividades inmunomodulantes y anti-inflamatorias de los antibióticos macrólidos

(Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1988, 41, Suppl. B,. 37-46).

Un agente inmunomodulante ideal debe ser capaz de suprimir los efectos dañinos de la respuesta inflamatoria, mientras que deja intactas las respuestas inmunes protectoras.

5 Los antibióticos macrólidos se acumulan preferiblemente dentro de células diferentes de los sujetos, especialmente dentro de las células fagocíticas tales como las células mononucleares de la sangre periférica y los macrófagos peritoneales y alveolares. (Gladue, R. P. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1989,

33: 277-282; Olsen, K. M. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1996,...

1. Un compuesto de fórmula (I)

R6

H3C CH3

**(Ver fórmula)**

H3C OCH3

5 (I) en la que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9, -OC(O)N(R7)(CH2)nNR8R9,

**(Ver fórmula)**

, -O(CH2)nCN, -OC(O)(CH2)nN(CH2)nNR8R9, o OC(O)CH=CH2 con la condición de que si R1 es -OC(O)CH=CH2, R3 no pueda ser

10 metilo; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó un grupo alquenilo C2-6; R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o O(CH2)nCN;

15 R6 es hidroxilo; o R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-, 20 -O-, -N(R7)-y -CH(SR7)-;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-18, donde alquilo C1-18 es:

(i) interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre O-, -S-y -N(R7)-; y/o

5 (ii) sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, OH, NH2, N-alquilamino (C1-C6), N,N-di(alquil C1-C6)amino, CN, NO2, OCH3, un anillo no aromático de C3-8 miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y

10 nitrógeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está:

(iii) saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y/o

15 (iv) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoílo C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está sin interrumpir o está interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S-y –N(R7)-, y/o que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está sin

20 sustituir o están sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4, un cicloalquilo C3-7 que está sin sustituir

o está sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4; n es un número entero de 1 a 8; y

25 a) A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)-, -N(R7)CH2-, CH2N(R7)-, -CH(OH)-y -C(=NOR7)-; y R3 es hidrógeno; o b) A es un radical bivalente seleccionado entre -NHC(O)-, -C(O)NH-; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir o C1-4 alquilo sustituido en el átomo de

30 carbono terminal con un grupo CN o NH2, o alcanoílo C1-5;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1,

R

**(Ver fórmula)**

H3C CH3CH3

H3C OCH3

(I) en la que A es un radical bivalente seleccionado entre -NHC(O)-y -C(O)NH-;

5 R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o -OC(O)CH=CH2 con la condición de que si R1 es -OC(O)CH=CH2, R3 no pueda ser metilo; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R3 es alquilo C1-4 sin sustituir o alquilo C1-4 sustituido en el átomo de carbono terminal con un grupo CN o NH2, o alcanoílo C1-5;

10 R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó un grupo alquenilo C2-6; R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9 o -O-(CH2)nNR8R9; R6 es hidroxilo; o R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

O

15

en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R7)-y -CH(SR7)-; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo

20 C1-18, donde alquilo C1-18 es:

(i) interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre O-, -S-y -N(R7)-; y/o

(ii) sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, OH,

**(Ver fórmula)**

NH2, N-alquilamino (C1-C6), N,N-di(alquil C1-C6)amino, CN, NO2, OCH3, un anillo no aromático de C3-8 miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y

5 nitrógeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está:

(iii) saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y/o

10 (iv) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoílo C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está sin interrumpir o está interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S-y –N(R7)-, y/o que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está sin

15 sustituir o están sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4, un cicloalquilo C3-7 que está sin sustituir

o está sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4; n es un número entero de 1 a 8;

20 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1,

R6

H3C CH3

**(Ver fórmula)**

H3C OCH3

(I)

25 en la que A es un radical bivalente seleccionado de los grupos -C(O)-, -NHC(O)-, C(O)NH-, -N(R7)CH2-, -CH2N(R7)-, -CH(OH)-y -C(=NOR7)-;

R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o -OC(O)CH=CH2; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R3 es hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó un grupo alquenilo C2-6; R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9 o -O-(CH2)nNR8R9; R6 es hidroxilo; o R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

10 en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R7)-y -CH(SR7)-; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-18, donde alquilo C1-18 es:

15 (i) interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre O-, -S-y -N(R7)-; y/o

(ii) sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, OH, NH2, N-alquilamino (C1-C6), N,N-di(alquil C1-C6)amino, CN, NO2, OCH3, un anillo no aromático de C3-C8 miembros que está saturado o insaturado, un anillo

20 heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está:

25 (iii) saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y/o

(iv) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoílo C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está sin interrumpir o está interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S-y –N(R7)-, y/o que está sin

30 sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono, como se ha definido anteriormente, y que está sin sustituir o están sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4, un cicloalquilo C3-7 que está sin sustituir o está sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4; n es un número entero de 1 a 8;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3,

R6

H3C CH3

**(Ver fórmula)**

H3C OCH3

10

(I) en la que A es un radical bivalente seleccionado entre -NHC(O)-y -C(O)NH-; R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o -OC(O)CH=CH2;

15 R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R3 es hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó un grupo alquenilo C2-6; R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9 o -O-(CH2)nNR8R9; R6 es hidroxilo; o

20 R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-,

- O-, -N(R7)-y -CH(SR7)-; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-18, donde alquilo C1-18 es:

5 (i) interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre O-, -S-y -N(R7)-; y/o

(ii) sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, OH, NH2, N-alquilamino (C1-C6), N,N-di(alquil C1-C6)amino, CN, NO2, OCH3, un anillo no aromático de C3-C8 miembros que está saturado o insaturado, un anillo

10 heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está:

15 (iii) saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y/o

(iv) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoílo C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está sin interrumpir o está interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S-y –N(R7)-, y/o que está sin 20 sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono, como se ha definido anteriormente, y que está sin sustituir o están sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4, un cicloalquilo C3-7 que está sin sustituir o está sustituido con un grupo

25 seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4; n es un número entero de 1 a 8;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

30 5. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9 y n es 1 -4.

6. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las 35 reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, no aromático, saturado, de C5-7 miembros.

7. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es H.

8. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es –O-C(O)-CH=CH2 o -O-C(O)-(CH2)2-N(alquilo C1-4)2,

9. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es hidrógeno o metilo.

10

15 10. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es hidroxilo o metoxi y R6 es hidroxilo.

11. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo

20 con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una de las etapas (a) – (g): a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) imagen8H3C A imagen9CH3 imagen10H3C OR4

N R2O

R6 CH3

3'

2' 4'

H3C

H3C CH3CH2 O 14 4 CH3O O

imagen111

CH3

O O imagen12CH3

OH H3C OCH3

(II)

25 HOC(O)(CH2)nNR8aR9a (III) con un ácido (III), donde R8a y R9a son R8 y R9 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9 y n es un número entero de 1 a 8; b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en la que n es un número entero de 1 a 8 y L es un grupo saliente, con HNR8aR9a (V), donde R8a y R9a son R8 y R9 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es OC(O)(CH2)nNR8R9 y n es un número entero de 1 a 8;

R6

H3C CH3

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula HNR8aR9a (V), en la que R8a y R9a son R8 y R9 como se han definido en 10 la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9 y n es 2;

R6

H3C CH3

H3C OCH3

(VII) d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) en la que n es un número

15 entero de 1 a 7 con un compuesto de fórmula HNR8aR9a (V), en la que R8a y R9a son R8 y R9 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -O(CH2)nNR8R9 y n es un número entero de 1 a 8;

R6

H3C CH3CH3

imagen15)imagen16H

H3C OCH3

O

(VIII) e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) en la que n es un número entero de 2 a 8 y L es un grupo saliente adecuado con compuesto de fórmula HNR8aR9a (V), en la que R8a y R9a are R8 y R9 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -O-(CH2)nNR8R9 y n es un número entero de 2 a 8;

R6

H3C CH3

CH3

imagen17)

H3C OCH3

(X)

10 f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI) en la que Z es CH2NH2 con un compuesto de fórmula HC(O)R8 (XII), para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -O-(CH2)nNR8R9, donde R8 y R9 son iguales y tienen el significado que se ha definido en la reivindicación 1 y n es 3; o

R6

H3C CH3CH3

imagen19)

H3C OCH3

(XI) g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) en la que n es un número entero de 1 a 8 y R10 es un grupo de activación tal como imidazolilo o halógeno, con la amina de fórmula (XIVa) o (XIVb), donde R8a y R9a son R8 y R9 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -OC(O)N(R7)(CH2)nNR8R9 o

H3C CH3

10 (XIII) HN(R7)(CH2)nNR8aR9a (XIVa)

(XIVb) 15 y, después de ello, si se requiere después de cualquiera de las etapas (a) – (g), someter el compuesto

resultante a una o más de las siguientes operaciones:

(i) retirada del grupo protector R2,

(ii) conversión de R8a y R9a en R8 y R9,

(iii) conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo

10 farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

14. Uso de un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria caracterizada por, o asociada con, una respuesta inmune

15

20 inflamatoria indeseable, o una secreción excesiva de TNF-º, IL-1, IL-6 e IL-8; o para el tratamiento de una afección inflamatoria o trastorno inmune o anafiláctico asociado con la infiltración de leucocitos en tejido inflamado.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección inflamatoria o

25 el trastorno inmune se seleccionan entre el grupo que consiste en asma, COPD, panbronquiolitis difusa, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica y fibrosis quística.

30 16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune se selecciona entre el grupo que consiste en asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, bronquitis, bronquiectasis, bronquiolitis obliterante, fibrosis quística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, osteomielitis, sinusitis, pólipos nasales, artritis gotosa, uveítis,

35 conjuntivitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eccema, dermatitis, acné, lesión por infarto coronario, inflamación crónica, choque endotóxico, sinusitis crónica, fibrosis pulmonar, panbronquiolitis difusa y trastornos de proliferación de músculo liso.

5 17. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune es COPD.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune es asma.

19. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria caracterizada por, o asociada con, una respuesta inmune inflamatoria indeseable, o

10

15 una secreción excesiva de TNF-º, IL-1, IL-6 e IL-8; o para uso en el tratamiento de una afección inflamatoria o trastorno inmune o anafiláctico asociado con la infiltración de leucocitos en tejido inflamado.

20. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal

20 farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune se selecciona entre el grupo que consiste en asma, COPD, panbronquiolitis difusa, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica y fibrosis quística.

25

21. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune se selecciona entre el grupo que consiste en asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, bronquitis, bronquiectasis, bronquiolitis 30 obliterante, fibrosis quística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, osteomielitis, sinusitis, pólipos nasales, artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eccema, dermatitis, acné, lesión por infarto coronario, inflamación crónica, choque endotóxico, sinusitis crónica, fibrosis

35 pulmonar, panbronquiolitis difusa y trastornos de proliferación de músculo liso.

22. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune es COPD.

23. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune es asma.