Una forma de dosificación que comprende al menos un ingrediente activo,

un primer núcleo, y un segundo núcleo, estando cada uno de dichos primer y segundo núcleos rodeados por una cubierta, en la que la cubierta comprende una pluralidad de aberturas y dispuesta para la liberación modificada de al menos un ingrediente activo tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido, estando el segundo núcleo distal de todas las aberturas y estando todas las aberturas próximas a únicamente el primer núcleo

Formas de dosificación de liberación modificada con dos núcleos y una abertura.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formas de dosificación que proporcionan la liberación modificada de ingrediente activo contenido en ellas. Las formas de dosificación comprenden dos o más núcleos rodeados por una cubierta que tiene una o más aberturas. La abertura o aberturas están distales de al menos uno de los núcleos. Preferiblemente, la abertura o aberturas están próximas de al menos un núcleo y distales de al menos otro núcleo.

Antecedentes de la invención

Las formas de dosificación farmacéuticas de liberación modificada se han usado desde hace tiempo para optimizar el suministro del fármaco y potenciar la adaptabilidad del paciente, especialmente mediante la reducción del número de dosis de medicina que el paciente debe de ingerir al día. En algunos casos, es igualmente deseable para una forma de dosificación para suministrar más de un fármaco a diferentes velocidades o tiempos. Las formas de liberación modificadas deberían de una manera ideal ser adaptables, de manera tal que las velocidades y perfiles de liberación pudieran ser compatibles con exigencias fisiológicas y cronoterapéuticas. Dado que el inicio y duración de la eficacia terapéutica de los fármacos varían ampliamente, tales como lo hacen su absorción, distribución, metabolismo, y eliminación, frecuentemente es deseable el modificar la liberación de fármacos diferentes por diferentes vías, o bien tener una primera dosis de fármaco (ingrediente activo) liberado inmediatamente de la forma de dosificación, mientras que una segunda dosis del mismo o de un fármaco diferente se libera de una manera modificada, por ejemplo, retardada, pulsátil, acción repetida, controlada, sostenida, prolongada, extendida o retrasada.

Los mecanismos bien conocidos mediante los cuales una forma de dosificación (o sistema de suministro de fármaco) puede suministrar fármaco a una velocidad controlada (por ejemplo, liberación sostenida, prolongada, extendida o retrasada), incluyen difusión, erosión y ósmosis. Es práctica frecuente el diseñar formas de dosificación que usan una combinación de los mecanismos anteriores para lograr un perfil de liberación particularmente deseable para un ingrediente activo particular. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que un constructo en forma de dosificación que ofrezca múltiples compartimentos, tales como, por ejemplo, múltiples porciones de núcleo y/o múltiples porciones de cubierta, es particularmente ventajoso por su flexibilidad en proporcionar un cierto número de mecanismos diferentes para controlar la liberación de uno o más ingredientes activos.

Un objetivo importante de las formas de dosificación de liberación modificada, es el de proporcionar un perfil de concentración en sangre deseada frente al tiempo (farmacocinético, o PK) para el fármaco. Fundamentalmente, el perfil PK para un fármaco está regido por la velocidad de absorción del fármaco dentro de la sangre, y la velocidad de eliminación del fármaco de la sangre. Para ser absorbido dentro de la sangre (sistema circulatorio), el fármaco debe primeramente disolverse en los fluidos gastrointestinales. Para aquellos fármacos absorbidos relativamente rápidamente cuya disolución en los fluidos gastrointestinales es la etapa que limita la velocidad en la absorción del fármaco, el control de la velocidad de disolución (es decir, la liberación de fármaco a partir de la forma de dosificación) permite al formulador controlar la velocidad de absorción del fármaco dentro del sistema circulatorio de un paciente. El tipo de perfil PK y, en consecuencia, el tipo de perfil de disolución o liberación deseado, depende, entre otros factores, del ingrediente activo particular y del estado fisiológico a tratar.

Un perfil PK particularmente deseable se logra mediante una forma de liberación que suministra un perfil de disolución de liberación retardada, en la cual la liberación de una o más dosis de fármaco a partir de la forma de dosificación está retardada para un tiempo pre-determinado después de la puesta en contacto de la forma de dosificación con un medio líquido, tal como, por ejemplo, después de ingestión por el paciente. El periodo de retardo ("tiempo de retraso") puede ser seguido o bien por una pronta liberación del ingrediente activo ("reventamiento retardado") o bien mediante liberación sostenida (prolongada, extendida, o retrasada) del ingrediente activo ("retardada y posteriormente sostenida"). La Patente de EE.UU. No. 5.464.633, por ejemplo, divulga formas de dosificación de liberación retardada, en las cuales se aplicó una capa de recubrimiento externa mediante un procedimiento de recubrimiento por prensado. La proporción de recubrimiento varió desde 105 por ciento hasta 140 por ciento del peso del núcleo con el fin de proporcionar un producto con el perfil de tiempo retardado deseado.

Un tipo particularmente deseable de perfil PK de liberación retardada se obtiene a partir de un perfil de liberación "pulsátil", en el cual, por ejemplo, se suministra una primera dosis de un primer fármaco, seguido de un periodo de retardo ("tiempo de retraso") durante el cual substancialmente no existe liberación del primer fármaco a partir de la forma de dosificación, seguido de o bien una liberación pronta o bien sostenida de una dosis subsiguiente del mismo fármaco. En un tipo particularmente deseable de sistema de suministro de fármaco pulsátil, la primera dosis es liberada de manera esencial inmediatamente tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido. En otro tipo particularmente deseable de sistema de suministro de fármaco pulsátil, el período de retardo corresponde aproximadamente al tiempo durante el cual se mantiene en la sangre una concentración terapéutica de la primera dosis. Los sistemas de suministro pulsátiles son particularmente útiles para aplicaciones en las cuales no es ideal una liberación continua de fármaco. Los ejemplos de estos son fármacos que muestran metabolismo de primer paso por el hígado, fármacos que inducen tolerancia biológica, es decir, el efecto terapéutico disminuye con la presencia continua del fármaco en el sitio de acción, y fármacos cuya eficacia está influida por ritmos circadianos de las funciones corporales o enfermedades. Un diseño de forma de dosificación pulsátil típico contiene la primera dosis de fármaco en un recubrimiento exterior, o cubierta, en tanto que las dosis subsiguientes del fármaco están contenidas en capas interiores de sub-recubrimientos, o un núcleo central. La Publicación PCT No. WO 99/62496, por ejemplo, divulga una forma de dosificación que comprende una dosis de liberación inmediata de fármaco contenida dentro de un sobre-recubrimiento aplicado sobre la superficie de la membrana semipermeable de una forma de dosificación osmótica. Las Patentes de EE.UU. Nos. 4.857.330 y 4.801.461, divulgan formas de dosificación que comprenden un recubrimiento del fármaco exterior que rodea una pared semipermeable, la cual, a su vez, rodea un compartimento interno que contiene una segunda dosis de fármaco, y comprende medios de salida para la conexión del interior de la forma de dosificación con el ambiente exterior de uso. Estas formas de dosificación están diseñadas con el fin de liberar el fármaco inmediatamente del recubrimiento exterior, seguido de un periodo de retardo relativamente corto, seguido de una liberación sostenida de fármaco procedente del compartimento interior.

La Patente de EE.UU. No. 4.576.604, por ejemplo, divulga un dispositivo osmótico (forma de dosificación) que comprende un compartimento de fármaco rodeado por una pared (recubrimiento) que tiene un conducto en ella. La pared puede comprender una dosis de liberación inmediata de fármaco, y el compartimento de fármaco interior puede comprender una dosis de liberación sostenida de fármaco. La Patente de EE.UU. No. 4.449.983 divulga otro dispositivo osmótico que comprende dos fármacos alojados separadamente que son dispensados separadamente a partir del dispositivo. El dispositivo comprende dos compartimentos, uno para cada fármaco, separados por una división. Cada compartimento tiene un orificio para comunicación con el exterior del dispositivo. La Patente de EE.UU. No. 5,738.874, divulga un comprimido prensado farmacéutico de 3 capas capaz de liberar uno o más fármacos a diferentes velocidades de liberación, en el cual una dosis de liberación inmediata de ingrediente activo puede estar contenida en una capa de recubrimiento prensada,...

1. Una forma de dosificación que comprende al menos un ingrediente activo, un primer núcleo, y un segundo núcleo, estando cada uno de dichos primer y segundo núcleos rodeados por una cubierta, en la que la cubierta comprende una pluralidad de aberturas y dispuesta para la liberación modificada de al menos un ingrediente activo tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido, estando el segundo núcleo distal de todas las aberturas y estando todas las aberturas próximas a únicamente el primer núcleo.

2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que las aberturas están en contacto con el primer núcleo.

3. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que todas las aberturas están en contacto únicamente con el primer núcleo.

4. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la cubierta comprende un excipiente moldeable modificador de la liberación.

5. La forma de dosificación de la reivindicación 4, en la que el excipiente moldeable modificador de la liberación está seleccionado entre el grupo que consiste en materiales hidrófilos erosionable hinchables, polímeros dependientes del pH, formadores de poros, materiales comestibles insolubles y combinaciones de los mismos.

6. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la cubierta comprende un vehículo termo-reversible seleccionado entre el grupo que consiste en polietileno glicol, óxido de polietileno y combinaciones de los mismos.

7. La forma de dosificación de la reivindicación 4, en la que el excipiente modificador de la liberación está seleccionado entre el grupo que consiste en shellac, hidroxipropilmetil celulosa, óxido de polietileno, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, y combinaciones de los mismos.

8. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la cubierta comprende un formador de película seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, shellac, hidroxipropilmetil celulosa, y combinaciones de los mismos.

9. La forma de dosificación de la reivindicación 5, en la que el material hidrófilo erosionable hinchable está seleccionado entre el grupo que consiste en polivinil pirrolidona reticulada, agar reticulado, carboximetil celulosa sódica reticulada, y combinaciones de las mismos.

10. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la cubierta comprende un plastificante.

11. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la cubierta comprende un formador de poros.

12. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que al menos un núcleo comprende ingrediente activo.

13. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que al menos un núcleo comprende dos o más capas.

14. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que al menos uno del primer o segundo núcleos comprende un comprimido prensado.

15. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que al menos uno del primer o segundo núcleos comprende un comprimido multi-capa.

16. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que al menos uno del primer o segundo núcleos comprende partículas que comprenden uno o más ingredientes activos.

17. La forma de dosificación de la reivindicación 16, en la que al menos una porción de las partículas comprende un recubrimiento capaz de proporcionar liberación modificada del ingrediente activo tras el contacto de las partículas con un medio líquido.

18. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos tienen la misma composición.

19. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos tienen las mismas dimensiones físicas.

20. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos comprenden diferentes ingredientes activos.

21. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos tienen diferentes composiciones.

22. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos tienen diferentes dimensiones físicas.

23. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la cubierta está libre de poros que tienen un diámetro de 0,5 a 5,0 micrómetros.

24. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la cubierta comprende ingrediente activo.

25. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el primer núcleo comprende ingrediente activo que se libera inmediatamente de la forma de dosificación tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido.

26. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la cubierta proporciona liberación retardada, sostenida, prolongada, extendida, o retrasada de al menos un ingrediente activo contenido en el segundo núcleo.

27. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que las aberturas proporcionan liberación inmediata de al menos un ingrediente activo contenido en el primer núcleo, y en la que la cubierta proporciona liberación retardada de al menos un ingrediente activo contenido en el segundo núcleo, tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido.

28. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación proporciona liberación retardada de al menos un ingrediente activo tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido.

29. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación proporciona liberación inmediata de al menos un ingrediente activo tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido.

30. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación proporciona liberación inmediata de al menos un ingrediente activo procedente de un primer núcleo tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido, seguido de un retardo en el tiempo, seguido de la liberación de al menos un ingrediente activo procedente de un segundo núcleo.

31. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos comprenden cada uno ingredientes activos y los ingredientes activos tienen perfiles de liberación que son diferentes entre sí.

32. La forma de dosificación de la reivindicación 30, en la que el ingrediente activo en el primer núcleo tiene un perfil de liberación inmediata y el ingrediente activo en el segundo núcleo tiene un perfil de liberación modificado.

33. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende además una cubierta exterior que cubre al menos una porción de la cubierta.

34. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la cubierta comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta.

35. La forma de dosificación de la reivindicación 34, en la que la primera y segunda porciones de cubierta son de composiciones diferentes.

36. La forma de dosificación de la reivindicación 34, en la que cada núcleo comprende caras superior e inferior y la primera porción de cubierta está en contacto con la cara superior de cada núcleo, y la segunda porción de cubierta está en contacto con la cara inferior de cada núcleo,

37. La forma de dosificación de la reivindicación 34, en la que la primera porción de cubierta está en contacto con el primer núcleo, y la segunda porción de cubierta está en contacto con el segundo núcleo.

38. La forma de dosificación de la reivindicación 34, en la que la primera porción de cubierta comprende una o más aberturas, y la segunda porción de cubierta está libre de aberturas.

39. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos están separados por una pared interior de la cubierta.

40. La forma de dosificación de la reivindicación 39, en la que el espesor de la pared interior es 10% a 200% del espesor de al menos uno del primer o segundo núcleos.

41. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que las aberturas se extienden únicamente de manera parcial a través de la cubierta.

42. Una forma de dosificación que comprende un primer núcleo que contiene una dosis eficaz farmacéuticamente de un primer ingrediente activo, y un segundo núcleo que contiene una dosis eficaz farmacéuticamente de un segundo ingrediente activo, estando cada uno de dichos primer y segundo núcleos rodeados por una cubierta, en la que la cubierta comprende una pluralidad de aberturas y dispuesta para la liberación modificada del segundo ingrediente activo tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido, en la que el segundo núcleo está localizado distal de todas las aberturas y todas las aberturas están próximas a únicamente el primer núcleo.

43. La forma de dosificación de la reivindicación 42, en la que el primer ingrediente activo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetaminofeno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos aceptables farmacéuticamente.

44. La forma de dosificación de la reivindicación 43, en la que el primer y segundo ingredientes activos están ambos seleccionados entre el grupo que consiste en ibuprofeno, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos aceptables farmacéuticamente.

45. La forma de dosificación de la reivindicación 43, en la que el primer ingrediente activo está seleccionado entre el grupo que consiste en ibuprofeno, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos aceptables farmacéuticamente, y el segundo ingrediente activo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetaminofeno, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos aceptables farmacéuticamente.