PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE CICLOPENTA[G]QUINAZOLINA.

Procedimiento para la preparación de derivados de ciclopenta[G]quinazolina Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación ce ciertos derivados de ciclopenta[g]-quinazolina que son intermedios en la preparación de derivados de ciclopenta[g]-quinazolina que poseen actividad anticancerígena. en la que R 3 es un grupo de una de las siguientes fórmulas: -NHCH(CO2H) -A1-Y1 -NH-A3-Y3 o R3 es un aminoácido que se produce de forma natural unido a N seleccionado entre el grupo que consiste en Lalanina, L-leucina, L-isoleucina, L-valina y L-fenilalanina. Ejemplos adicionales de estos compuestos se definen en el documento WO-A-95/30673 (British Technology Group Limited), que describe ciclopenta[g]quinazolinas de fórmula: La síntesis de estos compuestos de ciclopenta[g]quinazolina está descrita en la publicación J. Med. Chem., 2000, 43, 1910-1926 Bavetsias et al.). Cuando R 1 representa un grupo metilo, R 2 un grupo propargilo y Ar 1 un grupo fenileno, entonces el ácido 4-{N-[(6RS)-2-metil-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il]-N-(prop-2-inil)amino}benzoico: es el intermedio clave para la síntesis de esta clase de compuestos, y ha sido preparado a partir de ácido N-(4-{N- [(6RS)-2-metil-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]-quinazolin-6-il]-N-(prop-2-inil)amino}benzoil)-L-glutámico mediante la escisión enzimática de su residuo glutamilo, como se describe también en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1495 (Marriott et al.). El grupo propargilo en este intermedio es introducido bajo condiciones bastante enérgicas usando bromuro de propargilo y carbonato de calcio en DMA [N,N-dimetilacetamida] a 100ºC. Esta reacción es facilitada cuando está presente una funcionalidad amido en una posición para respecto al N 10 -H, en comparación con un compuesto que tiene un éster como CO2Bu t . Por lo tanto, esta etapa tiene que ser realizada sobre un compuesto de fórmula: 2   Esta tiene un residuo glutamilo que tiene que ser escindido para generar nuevamente COOH, usando la enzima carboxipeptidasa G, que es muy cara. A su vez, ha sido preparada mediante aminación de una cetona de fórmula: No está disponible ninguna síntesis rigioespecífica de esta ciclopentanona, por lo que la síntesis incluye la oxidación del correspondiente ciclopentano con hidroperóxido de terc-butilo y óxido de cromo (VI) en diclormetano, y desechando completamente con residuo el subproducto isómero: La etapa de cierre del anillo se realiza incluso anteriormente en el esquema, por medio de la siguiente reacción, usando peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio en etanol y agua a 50ºC: Por tanto, la técnica anterior puede ser resumida como las siguientes etapas principales: cierre del anillo; protección; oxidación; aminación reductora; propargilación; desprotección; y escisión enzimática del residuo glutamilo. 3 Se ha desarrollado ahora una vía mejorada para este intermedio clave en el que el grupo propargilo es introducido en la penúltima etapa usando el complejo (propargil)Co2(CO)6 +   como sintón de propargilo electrofílico. Consecuentemente, la presente invención comprende un procedimiento para la preparación de una ciclopenta{g}quinazolina de fórmula (I): en la cual: R es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-4 o cianoalquilo C1-4; o R es un grupo A(CH2)p en la que A es R 0 O o R 0 R 1 N en que R 0 y R 1 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, hidroxialquilo C2-4, halogenoalquilo C2-4 o cianoalquilo C1-4 o R 0 y R 1 junto con el N intermedio forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros y p es un número entero en el intervalo de 0 a 4; y Ar 1 es fenileno, tiofenodiilo, tiazolodiilo, piridinodiilo o pirimidinodiilo que puede portar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o un éster o amida del mismo; que incluye la etapa de hacer reaccionar un éster o amida de fórmula (II): en la que R y Ar 1 son como se definieron anteriormente y X es un grupo alcoxi, ariloxi o amino opcionalmente sustituido; o un derivado protegido; con un complejo que contiene el ion (propargil)Co2(CO)6 + . El complejo que contiene el ion (propargil)Co2(CO)6 + es preferentemente la sal de tetrafluoroborato de fórmula (propargil)Co2(CO)6 + BF4 - . Esta se prepara convenientemente a partir del correspondiente derivado hidroxi de HO(propargil) Co2(CO)6 mediante reacción con una solución de HBF4 en dietil-eter. Se puede preparar también in situ mediante tratamiento del correspondiente derivado hidroxi HO(propargil)Co2(CO)6 con un ácido de Lewis como BF3·Et2O. El propio derivado hidroxi puede ser preparado haciendo reaccionar el complejo de cobalto disponible en el comercio [Co2(CO)8] con alcohol propargílico en diclorometano. La reacción del éster o amida de fórmula (II) con un complejo que contiene el ion (propargil)Co2(CO)6 + es un ejemplo de la reacción de Nicholas (véase K.-D. Roth and U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919 and K. L. Salazar and K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211). Sin embargo, nunca ha sido usada en el contexto de los derivados de ciclopenta[g]quinazolina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico anhidro, como diclorometano, en presencia de una base orgánica como N,N-diisorpopiletilamina a temperatura ambiente. La reacción se puede realizar en un disolvente orgánico anhidro como diclorometano o dimetoxietano (DME) en presencia de una base a temperaturas que varían en el intervalo entre -30ºC y temperatura ambiente bajo argón. Preferentemente, la reacción es en diclorometano anhidro usando N,N-diisopropietilamina como base a temperatura ambiente bajo argón. 4 El uso de (propargil)Co2(CO)6 +   proporciona una gran versatilidad en la vía sintética que puede ser usada y las condiciones más suaves consiguientes significan que no hay necesidad de tener un grupo glutamato en el lado derecho de la molécula antes de que tenga lugar, como en el procedimiento de la técnica anterior. Por tanto, la reacción se puede hacer usando un éster como el compuesto de fórmula (II). Convenientemente, la reacción se puede realizar sobre el éster terc-butílico de fórmula (IIA): La funcionalidad éster puede ser hidrolizada al correspondiente ácido bajo condiciones estándar, por ejemplo, con ácido trifluoroacético en el caso del éster terc-butílico de fórmula (IIA). La reacción de cierre del anillo del núcleo de la estructura se puede realizar en una fase posterior en la secuencia de reacciones. Puede ser conseguida a través de la etapa: Esto significa que el esquema de reacciones es significativamente diferente de la publicada. Tiene también la ventaja de que la etapa de oxidación para introducir el grupo cetona (que seguidamente se hace reaccionar adicionalmente) se hace con anterioridad en el esquema. Esta etapa produce dos isómeros posicionales: y el primero de estos puede ser desechado, con lo que no hay necesidad de usar el doble de cantidad de reactivos con posterioridad. Esta funcionalidad oxo, necesaria para la formación del enlace C6-N 10 a través de una reacción de aminación reductora, es introducida en las etapas iniciales de la síntesis, mientras que el anillo ciclopenta[g]quinazolina es construido después de la formación del enlace C 6 -N, haciendo que esta vía sea más simple y más flexible. Esto resulta favorable respecto al procedimiento de la técnica anterior, en la que el compuesto:   tuvo que ser desechado en las fases posteriores de la síntesis. El éster o amida de fórmula (II) puede ser preparado mediante una abertura del anillo de un compuesto de fórmula (III): en la que R y Ar 1 son como se definieron anteriormente y X es un grupo alcoxi, ariloxi o amino opcionalmente sustituido; o un derivado protegido del mismo; para formar un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente; o un derivado protegido del mismo. Son posibles diversas condiciones de la reacción. Pueden ser usadas condiciones ácidas (ácido acético/ácido sulfúrico, 100ºC, agitación durante unas pocas horas) como se describe por by R. H. Lemus et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5649-5660 para la preparación de quinazolin-4-onas a partir de o-amidobenzamidas. Sin embargo, es preferido el uso de peróxido de hidrógeno en condiciones básicas. Por ejemplo, son posibles condiciones similares a las usadas para preparar quinazolin-4-onas a partir de orto-amidobenzonitrilos con urea/peróxido de hidrógeno, agua/acetona y carbonato de potasio (véase Bandgar, Synth. Communications, 1997 27(12), 2065-2068). La reacción se realiza convenientemente usando peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio en etanol y agua a una temperatura elevada, de aproximadamente 55ºC. La secuencia de etapas, en contraste... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de una ciclopenta{g}-quinazolina de fórmula (I): en la cual: R es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-4 o cianoalquilo C1-4; o R es un grupo A(CH2)p en la que A es R 0 O o R 0 R 1 N en que R 0 y R 1 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, hidroxialquilo C2-4, halogenoalquilo C2-4 o cianoalquilo C1-4 o R 0 y R 1 junto con el N intermedio forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros y p es un número entero en el intervalo de 0 a 4; y Ar 1 es fenileno, tiofenodiilo, tiazolodiilo, piridinodiilo o pirimidinodiilo que puede portar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o un éster o amida del mismo; que incluye la etapa de hacer reaccionar un éster o amida de fórmula (II): en la que R y Ar 1 son como se definieron anteriormente y X es un grupo alcoxi, ariloxi o amino opcionalmente sustituido; o un derivado protegido del mismo; con un complejo que contiene el ion (propargil)Co2(CO)6 + . 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el complejo que contiene el ion (propargil)Co2(CO)6 + es la sal de tetrafluoroborato de fórmula (propargil)Co2(CO)6 + BF4 - . 3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la reacción se realiza en un disolvente orgánico anhidro en presencia de una base. 4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se realiza a temperaturas que varían en el intervalo desde -30ºC hasta temperatura ambiente, bajo argón. 5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el éster o amida de fórmula (II) se prepara mediante el cierre del anillo de un compuesto de fórmula (III): en la que R, Ar 1   y X son como se definieron en la reivindicación 1; o un derivado protegido del mismo. 6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que la reacción se lleva a cabo en condiciones básicas en presencia de peróxido de hidrógeno. 7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es un residuo de un alcohol alifático de hasta 6 átomos de carbono. 8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual: R es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o un grupo A(CH2)p, en la que R 0 y R 1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y Ar 1 es 1,4-fenileno que puede portar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en cloro, flúor, tiofeno-2,5-diilo, tiazol-2,5-diilo y piridino-2,5-diilo. 9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la ciclopenta[g]quinazolina tiene la fórmula (I) en la que R es metilo, hidroximetilo o metoximetilo; y Ar 1 es 1,4-fenileno o 2-fluoro-1,4-fenileno. 10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es 1. 11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la ciclopenta[g]quinazolina de fórmula (I) se selecciona entre: ácido 4-{N-[2-metil-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il]-N-(prop-2-inil)amino}benzoico; ácido 4-{N-[2-metoximetil-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]-quinazolin-6-il]-N-(prop-2-inil)amino}-benzoico; ácido 4-[N-2-(hidroximetil)-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]-quinazolin-6-il)-N-(prop-2-inil)amino]-benzoico; o sus ésteres o amidas. 12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la ciclopenta[g]quinazolina de fórmula (I) se selecciona entre: ácido 4-{N-[(6RS)-2-metil-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il]-N-(prop-2-inil)amino}benzoico; ácido 4-{N-[(6RS)-2-metoximetil-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]-quinazolin-6-il]-N-(prop-2-inil)amino}benzoico; ácido 4-[N-((6RS)-2-(hidroximetil)-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]-quinazolin-6-il)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico; o sus ésteres o amidas. 13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la ciclopenta[g]-quinazolina de fórmula (I) o éster o amida de la misma se hace reaccionar adicionalmente para preparar una ciclopenta[g]quinazolina de fórmula (VI): en la que A y Ar 1 son como se definieron anteriormente y R 3 es un grupo de fórmula: 36   -A 5 -CON(R)CH(Y 4 )Y 5 en la que A 5 es un grupo alquileno C1-6 y R es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C3-4 o alquinilo C3-4; Y 4 es carboxi, tetrazol-5-ilo, N-(alquilsulfonil C1-4)carbamoilo, N-(fenilsulfonil)carbamoilo que puede portar opcionalmente uno o dos sustituyentes en el anillo fenilo seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-ilsulfinilo o tetrazol-5-ilsulfonilo; y Y 5 es el residuo de un aminoácido que se produce de forma natural NH2CH(CO2H)Y 5 , o Y 5 es un grupo de fórmula: en la que A 4 es un grupo alquileno C2-6; o Y 5 es un grupo de fórmula -A 4 -CO2H -A 6 -Ar 3 -A 7 -Y 6 en el que A 6 es un enlace entre el átomo de carbono del grupo -A 5 -CON(R)CH(Y 4 )- y Ar 3 o es un grupo alquileno C1-2; Ar 3 es fenileno, tetrazolodiilo, tiofenodiilo, tiazolodiilo, piridinodiilo o pirimidinodiilo que, en el caso de fenileno, puede portar opcionalmente uno o dos sustituyentes en el anillo seleccionados entre halógeno, nitro, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; A 7 es un grupo alquileno C1-3 o alquenileno C2-3; y Y 6 es carboxi, tetrazol-5-ilo, N-(alquilsulfonilo C1-4)carbamoilo, N-(fenilsulfonil)carbamoilo que puede portar opcionalmente uno o dos sustituyentes en el anillo fenilo seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-ilsulfinilo o tetrazol-5-ilsulfonilo; estando opcionalmente el compuesto (VI) en la forma de una sal o éster farmacéuticamente aceptable. 37