COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN FUMARATO DE QUETIAPINA.

Una formulación en gránulos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprende:

a) un núcleo que comprende quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo y un agente aglutinante, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es fumarato de quetiapina; y b) una capa de recubrimiento que comprende un agente lubricante, en el que el agente lubricante es behenato de glicerilo

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07380037.

Solicitante: LABORATORIOS LESVI, S.L..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: DIEZ MARTIN,IGNACIO, UBEDA PEREZ,CARMEN, RUIZ AMENOS,ANNA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 14 de Febrero de 2007.

Fecha Concesión Europea: 8 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/16H6F
  • A61K9/20H4B
  • A61K9/20K2B
  • A61K9/50H4

Clasificación PCT:

  • A61K9/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevas composiciones

farmacéuticas para la administración por vía oral de fumarato

de quetiapina y a un procedimiento para su preparación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La quetiapina es un compuesto de formula (I):

**(Ver fórmula)**

(I) que se ha usado como un agente antipsicótico o neuroléptico en el tratamiento de esquizofrenia y manía bipolar debido a su actividad antidopaminérgica.

15 La quetiapina se comercializa en la actualidad como una sal hemifumarato en forma de comprimidos de varias dosis de 25 mg, 100 mg, 200 mg y 300 mg para la administración dos o tres veces al día. Sin embargo, las formulaciones descritas previamente de quetiapina tienen ciertas desventajas derivadas de las pobres propiedades de disolución de este medicamento y el perfil de liberación no controlado proporcionado por dichas formulaciones. Por ejemplo, el documento WO2005/041935 describe formulaciones de quetiapina que no proporcionan un nivel constante o sustancialmente constante de quetiapina, de modo que el paciente puede, en ciertos intervalos de tiempo, recibir cantidades terapéuticas de quetiapina que superan las dosis recomendadas, mientras que en otros momentos la cantidad puede estar por debajo de los límites terapéuticamente efectivos.

30 Las solicitudes de patente WO97/45124 y WO2005/041935

describen composiciones farmacéuticas de liberación modificada que contienen quetiapina, es decir, liberan lentamente el principio activo en intervalos de tiempo prologandos. Por ejemplo, la patente WO2005/041935 describe composiciones farmacéuticas de dosificación sólidas que comprenden una matriz formada por ceras fundidas, mientras que la solicitud WO97/45124 describe el uso de matrices con un agente gelificante. Sin embargo, en la última solicitud, el uso de principios activos solubles en agua, tales como quetiapina o sus sales farmacéuticamente aceptables, combinados con agentes gelificantes tales como hidroxipropilmetilcelulosas, puede dar lugar a un fenómeno conocido como absorción rápida (“dumping”) en el que la liberación del principio activo es retardada, pero una vez que comienza la liberación tiene lugar a velocidades muy elevadas.

La patente EP1218009 describe la preparación de gránulos que contienen quetiapina y un aglutinante libremente suspendido o muy soluble en agua para su uso en suspensiones

o soluciones. La patente WO03/039516 se refiere a procedimientos para la mejora de la disolución de medicamentos poco dispersables entre los que se incluye quetiapina. La disolución se mejora mediante la preparación de gránulos en los que se añade un agente de flotación al medicamento. Sin embargo, no hay indicación a cerca del perfil de liberación de estos medicamentos en las formulaciones granuladas.

Por todas estas razones aún hay una necesidad de desarrollar composiciones farmacéuticas que incorporen fumarato de quetiapina o procedimientos para la preparación de dichas composiciones con una estabilidad física mejorada que permita su comercialización sin que se vean afectadas las propiedades de liberación del principio activo.BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

El fin de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen fumarato de quetiapina para la administración por vía oral que tengan un

perfil de disolución mejorado y una estabilidad física mejorada sin afectar al perfil de liberación de dicho principio activo. Además, es un fin de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas, en particular comprimidos, mediante un procedimiento que se pueda aplicar a una escala industrial con bajos costes de energía y que no someta al principio activo a condiciones de formulación agresivas que puedan ocasionar la pérdida de estabilidad del producto.

Los autores de la presente invención han encontrado que el uso de gránulos que contienen fumarato de quetiapina y recubiertos con un agente lubricante permite la preparación de composiciones farmacéuticas para la administración por vía oral, en particular en forma de comprimidos, con una estabilidad física mejorada sin afectar las propiedades de disolución de las composiciones para la administración por vía oral, haciéndolos adecuados para uso terapéutico.

De acuerdo con lo anterior, un primer aspecto de la presente invención es un gránulo para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprende: a) un núcleo que comprende fumarato de quetiapina como

principio activo y un agente aglutinante; y b) una capa de recubrimiento que comprende un agente

lubricante, en el que el agente lubricante es behenato

de glicerilo.

En una realización particular de la invención, el núcleo puede comprender además un agente diluyente y/o un agente disgregante.

Un segundo aspecto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un gránulo como se definió anteriormente que comprende: a) proporcionar fumarato de quetiapina y, de forma

opcional mezclarla con un agente disgregante y/o un

agente diluyente; b) añadir al fumarato de quetiapina o a la mezcla

obtenida en la etapa a) un agente aglutinante;

c) añadir un disolvente a la mezcla obtenida en la etapa b), o de forma opcional, añadir una solución o suspensión que contenga un aglutinante y un disolvente al fumarato de quetiapina o a la mezcla obtenida en la etapa a), suprimiendo así la etapa b);

d) granular por vía húmeda la mezcla obtenida en la etapa

c); e) secar los gránulos obtenidos en la etapa d); f) tamizar los gránulos secos obtenidos en la etapa e); y g) recubrir los gránulos con un agente lubricante, en el

que el agente lubricante es behenato de glicerilo.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso del gránulo como se definió anteriormente para la elaboración de composiciones farmacéuticas.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el gránulo como se definió anteriormente, de forma opcional en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido.

Además, en otro aspecto la invención se refiere a un comprimido de liberación inmediata que comprende el gránulo como se definió anteriormente en la que la cantidad del agente lubricante está entre 5 y 10% en peso respecto al peso total del gránulo.

Aún en otro aspecto la invención se refiere a un comprimido de liberación sostenida que comprende gránulos como se definió anteriormente en la que la cantidad del agente lubricante está entre 15 y 25% en peso respecto al peso total del gránulo.

Finalmente, otro aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de un comprimido de liberación inmediata o sostenida como se definió anteriormente que comprende: a) preparación de un gránulo como se define en las

reivindicaciones 9 a 12;

b) opcionalmente mezcla del gránulo obtenido en la etapa

a) con uno o más excipientes farmacéuticamente

aceptables; c) formación de comprimidos con los gránulos obtenidos en

la etapa a) o en su caso con la mezcla obtenida en la

etapa b); y d) recubrimiento de los comprimidos obtenidos en la etapa

c).DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En la presente invención se entiende como “formulación en gránulos” un conjunto de gránulos, comprendiendo cada uno de ellos un núcleo que comprende fumarato de quetiapina como el principio activo y un agente aglutinante, estando dicho núcleo recubierto por una capa que comprende un agente lubricante. Además, el núcleo de los gránulos puede comprender de forma opcional al menos un agente diluyente y/o un agente disgregante.

A menos que se indique lo contrario, se entiende que “quetiapina” es el compuesto fumarato de quetiapina con una estequiometría 2:1, también conocido como hemifumarato de quetiapina. La quetiapina se puede incorporar a los gránulos en forma cristalina bien como...

 


Reivindicaciones:

1. Una formulación en gránulos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprende:

a) un núcleo que comprende quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo y un agente aglutinante, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es fumarato de quetiapina; y

b) una capa de recubrimiento que comprende un agente lubricante, en el que el agente lubricante es behenato de glicerilo.

2. La formulación en gránulos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el núcleo comprende además un agente diluyente y/o un agente disgregante.

3. La formulación en gránulos de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el agente aglutinante se selecciona del grupo que comprende povidona, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa y copovidona, en particular en la que el agente aglutinante es povidona K-25.

4. La formulación en gránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en la que el agente diluyente se selecciona del grupo que comprende celulosa microcristalina, lactosa monohidratada y fosfato de calcio dibásico, en particular en la que el agente diluyente es celulosa microcristalina.

5. La formulación en gránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que el agente disgregante se selecciona del grupo que comprende glicolato sódico de almidón, crospovidona y croscarmelosa sódica, en particular en la que el agente disgregante es glicolato sódico de almidón tipo A (Primojel®).

6. El gránulo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el principio activo es hemifumarato de quetiapina.

7. El gránulo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende.

a) un núcleo que comprende hemifumarato de quetiapina, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y povidona, y

b) una capa de recubrimiento que comprende behenato de glicerilo.

8. El gránulo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la cantidad de agente lubricante está en una proporción entre 5 y 25% en peso respecto al peso total del gránulo.

9. Un procedimiento para la preparación de unos gránulos como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:

a) proporcionar quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, de forma opcional mezclarla con un agente disgregante y/o un agente diluyente, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es fumarato de quetiapina;

b) añadir al fumarato de quetiapina o a la mezcla obtenida en la etapa a) un agente aglutinante;

c) añadir un disolvente a la mezcla obtenida en la etapa b), o de forma opcional, añadir una solución o suspensión que contiene un aglutinante y un disolvente al fumarato de quetiapina o a la mezcla obtenida en la etapa a), suprimiendo así la etapa b);

d) granular por vía húmeda la mezcla obtenida en la etapa c); e) secar los gránulos obtenidos en la etapa d);

f) tamizar los gránulos secos obtenidos en la etapa e); y

g) recubrir los gránulos con un agente lubricante, en el que el agente lubricante es behenato de glicerilo.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el disolvente usado en la etapa c) es agua, una mezcla hidroalcohólica o uno o más alcoholes.

11. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 9 ó 10, en el que la granulación por vía húmeda se lleva a cabo en un mezclador de baja cizalladura.

12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que la etapa de secado e) proporciona gránulos con un contenido en humedad inferior a 5%, preferiblemente inferior a 3%.

13. Uso de unos gránulos como se definen en alguna de las reivindicaciones 1 a 8, para la elaboración de composiciones farmacéuticas.

14. Una composición farmacéutica que comprende gránulos como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, de forma opcional en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, que es una composición de liberación inmediata.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, que es una composición de liberación sostenida.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en forma de un comprimido.

18. Un comprimido de liberación inmediata que comprende gránulos como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la cantidad del agente lubricante está entre 5 y 10% en peso respecto al peso total del gránulo.

19. Un comprimido de liberación sostenida que comprende una formulación en gránulos como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la cantidad del agente lubricante está entre 15 y 25% en peso respecto al peso total de la formulación en gránulos.

20. Un procedimiento para la preparación de un comprimido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, que comprende:

a) preparar gránulos como se definen en las reivindicaciones 9 a 12;

b) de forma opcional mezclar los gránulos obtenidos en la etapa a) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;

c) formar comprimidos con la mezcla obtenida en la etapa b), y d) recubrir los comprimidos obtenidos en la etapa c).


 

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