Un inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación,

comprendiendo dicha formulación de suspensión en aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona; una cantidad eficaz de fumarato de formoterol; y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano como propulsor; en el que la proporción en peso de furoato de mometasona respecto a fumarato de formoterol es de aproximadamente 1 a 1 a aproximadamente 50 a 1, en el que el fumarato de formoterol flocula con el furoato de mometasona, y en el que la formulación está sustancialmente libre de vehículo

La presente invención se refiere a formulaciones de suspensión en aerosol que están libres de clorofluorocarbonos (CFC). Más específicamente, la presente invención se refiere a formulaciones que están sustancialmente libres de CFC y formulaciones que tienen una utilidad particular en aplicaciones medicinales, especialmente en inhaladores presurizados de dosis medida (IDM).

Los inhaladores de dosis medida han demostrado ser sistemas de administración oral y nasal eficaces que se han usado ampliamente para administrar compuestos esteroideos y broncodilatadores a asmáticos, así como para administrar otros compuestos tales como pentamidina y fármacos antiinflamatorios no broncodilatadores. El rápido inicio de actividad de los compuestos administrados de esta forma y la ausencia de cualquier efecto secundario significativo han dado como resultado que se formulen un gran número de compuestos para su administración por esta vía. Normalmente, el fármaco se administra al paciente mediante un sistema propulsor que comprende generalmente uno o más propulsores que tienen la presión de vapor apropiada y que son adecuados para administración oral o nasal. Los sistemas propulsores más preferidos comprenden normalmente propulsor CFC 11, propulsor CFC 12, propulsor CFC 114 o mezclas de los mismos. Con frecuencia, la presión de vapor de los sistemas propulsores se ajusta mezclando un excipiente líquido menos volátil con el propulsor.

Sin embargo, los propulsores CFC 11, CFC 12 y CFC 114 pertenecen a una clase compuestos conocidos como clorofluorocarbonos, que se han relacionado con la reducción del ozono en la atmósfera. Se ha postulado que el ozono bloquea ciertos rayos UV perjudiciales y, por lo tanto, una disminución en el contenido de ozono atmosférico dará como resultado un aumento en la incidencia de cáncer de piel. En los años 70 se tomaron ciertas medidas para reducir las emisiones de CFC de aerosoles. Se usaron otros propulsores tales como hidrocarbonos, o el producto se administró de una forma diferente. Debido a que el uso de CFC en aplicaciones medicinales es relativamente bajo, es decir, inferior al 1 % de las emisiones totales de CFC, y debido a los beneficios para la salud asociados con inhaladores de dosis medida, no se tomaron en ese momento medidas para restringir el uso de propulsores de CFC en inhaladores de dosis medida.

Sin embargo, mediciones de ozono continuadas y más sofisticadas han indicado que las restricciones anteriores en el uso de CFC eran insuficientes y que deberían tomarse medidas importantes adicionales para reducir radicalmente las emisiones de CFC. Se han realizado recomendaciones de que la producción de CFC prácticamente se interrumpa. Como resultado, puede no ser posible continuar usando propulsores de CFC a medio y largo plazo. Aunque se han realizado algunos esfuerzos para usar inhaladores de dosis medida no presurizados, muchos de estos dispositivos no han sido del todo exitosos. Algunas de las cuestiones de funcionamiento relacionadas con los mismos son: administración de dosis uniformes, complejidad mecánica, suministro de las dosis necesarias por unidad de recipiente de aerosol, conformidad con normativas reguladoras rigurosas y dificultad para usarlos por individuos debido a que son voluminosos y/o incómodos para su uso por el paciente, particularmente cuando el paciente tiene una necesidad aguda de medicación.

Como resultado, existe la necesidad de formulaciones de aerosol presurizadas sin CFC, tales como inhaladores de dosis medida, que estén sustancialmente libres de CFC. Los sistemas propulsores sin CFC deben cumplir varios criterios para inhaladores de dosis medida presurizados. Deben ser no tóxicos, estables y no reactivos con el medicamento y los otros componentes principales en la válvula/accionador. Un propulsor que se ha descubierto que es adecuado es CF3CHFAF3, también conocido como HFA 227, HFC 227 o 1,1,1,2,3,3,3-hetafluoropropano. De aquí en adelante, este propulsor se denominará HFA 227. Sin embargo, ciertas propiedades físicas, es decir, la polaridad y la solubilidad de HFA 227, difieren de los propulsores de CFC usados comúnmente. Los tensioactivos usados comúnmente pueden ser insolubles en HFA 227. Además, cuando el medicamento se va a administrar como una solución, el medicamento puede no ser fácilmente soluble en este propulsor. La diferencia de polaridad entre HFA 227 y los propulsores de CFC usados anteriormente puede dar como resultado una administración del medicamento diferente cuando el HFA 227 sustituye a un propulsor de CFC. El medicamento puede flotar, sedimentar o aglomerarse en el propulsor sin CFC aun cuando esto no sucedía en el propulsor de CFC. Otro propulsor sin clorofluorocarbono de este tipo es el hidrofluorocarbono 134a, también conocido como 1,1,9,2-tetrafluoroetano o HFA 134a. De aquí en adelante, este propulsor se denominará HFA 134a.

Las formulaciones de la técnica anterior que contienen mometasona en combinación con HFA 227 en un inhalador de dosis medida usan etanol para suspender la mometasona en un estado cristalino en combinación con el propulsor. Estas formulaciones tienen una estabilidad mejorada con el tiempo.

Las combinaciones específicas señaladas anteriormente pueden no proporcionar la solubilidad, estabilidad, baja toxicidad, dosificación exacta, tamaño de partícula correcto (si en suspensión) y/o compatibilidad deseadas con ensamblajes de válvula de dosis de inhaladores de dosis medida usados comúnmente. Por consiguiente, existe la necesidad de formulaciones sin CFC para el tratamiento del asma, y procedimientos para producirlas, que no sufran los inconvenientes mencionados anteriormente.

Sumario de la invención

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir formulaciones no tóxicas que estén sustancialmente libres de CFC que tenga una estabilidad y compatibilidad mejoradas con el medicamento y que se fabriquen relativamente fácilmente.

La presente invención también se refiere a un inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación de suspensión en aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona; una cantidad eficaz de fumarato de formoterol; y 1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano; en el que la proporción de furoato de mometasona respecto a fumarato de formoterol es de aproximadamente 400 g de furoato de mometasona respecto a aproximadamente 12 g de fumarato de formoterol, a aproximadamente 50 g de furoato de mometasona respecto a aproximadamente 6 g de fumarato de formoterol, en el que el fumarato de formoterol flocula con el furoato de mometasona, y en el que la formulación está sustancialmente libre de un vehículo.

La presente invención también se refiere a un inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación de suspensión en aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona; una cantidad eficaz de fumarato de formoterol; de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,3 % en peso de un agente voluminizador; y 1,1,1,2-tetrafluoroetano; en el que la proporción de furoato de mometasona respecto a fumarato de formoterol es de aproximadamente 400 g de furoato de mometasona respecto a 12 g de fumarato de formoterol a aproximadamente 50 g de furoato de mometasona respecto a aproximadamente 6 g de fumarato de formoterol, y en el que el fumarato de formoterol flocula con el furoato de mometasona.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para producir una formulación de suspensión en aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación de suspensión en aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona; una cantidad eficaz de fumarato de formoterol: y 1,1,1,2,3,3-heptafluoropropano; en el que la proporción de furoato de mometasona respecto a fumarato de formoterol es de aproximadamente 400 g de furoato de mometasona respecto a aproximadamente 12 g de fumarato de formoterol a aproximadamente 50 g de furoato de mometasona respecto a aproximadamente 6 g de fumarato de formoterol, y en el que el fumarato de formoterol se flocula con el furoato de mometasona en dicha formulación de suspensión en aerosol, y en el que la formulación está libre de agente voluminizador, que comprende las etapas de: mezclar una mezcla en polvo seco de furoato de mometasona y furoato de formoterol micronizados con un tensioactivo en polvo seco para formar una mezcla uniforme; llenar dicha... [Seguir leyendo]

1. Un inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación de suspensión en aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona; una cantidad eficaz de fumarato de formoterol; y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano como propulsor; en el que la proporción en peso de furoato de mometasona respecto a fumarato de formoterol es de aproximadamente 1 a 1 a aproximadamente 50 a 1, en el que el fumarato de formoterol flocula con el furoato de mometasona, y en el que la formulación está sustancialmente libre de vehículo.

2. El inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación de la reivindicación 1, en el que la proporción en peso de furoato de mometasona respecto a fumarato de formoterol es de aproximadamente 10 a 1.

3. El inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación de la reivindicación 1, en el que la proporción en peso de furoato de mometasona respecto a fumarato de formoterol es de aproximadamente 20 a 1.

4. El inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación de la reivindicación 1, en el que la proporción en peso de furoato de mometasona respecto a fumarato de formoterol es de aproximadamente 50 a 1.

5. El inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un tensioactivo.

6. El inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la formulación comprende un tensioactivo en polvo seco y está libre de excipientes adicionales, y en el que el inhalador de dosis medida emite una dosis que tiene un contenido de fármaco uniforme tras el accionamiento del inhalador de dosis medida.

7. El inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la formulación contiene menos del 0,1 % de un producto de degradación de epóxido de furoato de mometasona.

8. El inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el porcentaje de las partículas finas dispensadas tras el accionamiento del inhalador de dosis medida es de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 85 %, y en el que dichas partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 4,7 m.

9. El inhalador de dosis medida que contiene una formulación de suspensión en aerosol para inhalación de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el porcentaje de las partículas finas dispensadas tras el accionamiento del inhalador de dosis medida es de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 80 %, y en el que dichas partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 4,7 m.

10. Un procedimiento para producir una formulación de suspensión en aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación de suspensión en aerosol para inhalación:

una cantidad eficaz de furoato de mometasona; una cantidad eficaz de fumarato de formoterol; y 1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano; en el que la proporción en peso de furoato de mometasona respecto a fumarato de formoterol es de aproximadamente 1 a 1 a aproximadamente 50 a 1, en el que el fumarato de formoterol se flocula con el furoato de mometasona en dicha formulación de suspensión en aerosol, y en el que la formulación está libre de un agente voluminizador, que comprende las etapas de:

a) mezclar una mezcla en polvo seco de furoato de mometasona y fumarato de formoterol micronizados y, opcionalmente, un tensioactivo en polvo seco para formar una mezcla uniforme; b) llenar dicha mezcla en un cartucho de inhalador de dosis medida; c) corrugar dicho cartucho con una válvula de medición; y d) llenar dicho cartucho con 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano como el propulsor distinto de clorofluorocarbono.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el tensioactivo en polvo seco se selecciona del grupo que consiste en lecitina, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de magnesio, palmitato de magnesio y laurato de magnesio.

12. La formulación de suspensión en aerosol como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o preparada como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, para tratar reacciones inflamatorias y alérgicas en el tracto respiratorio, que comprende administrar por inhalación la formulación de suspensión en aerosol.

13. El uso de una formulación de suspensión en aerosol como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,

o preparada como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, para la preparación de un medicamento para tratar reacciones inflamatorias y alérgicas en el tracto respiratorio, que comprende administrar por inhalación la formulación de suspensión en aerosol.