Procedimiento para la preparación del compuesto (-)-2-[(E)1-[(E)-3-cloroaliloxiimino]propil]-5-[2-(etiltio)-propil]3-hidroxiciclohex-2-enona,

en el que: (a) se hace reaccionar 3-etiltiobutanal racémico con acetoacetato de metilo para formar una mezcla racémica del compuesto (IV): (b) separar la mezcla racémica del compuesto (IV) y en sus (-) y (+)-enantiómeros; (c) someter el (-)-enantiómero del compuesto (IV) a una etapa de deshidratación para formar el compuesto (V): (d) hacer reaccionar el compuesto (V) con malonato de dimetilo para formar el compuesto (VI): (e) hacer reaccionar el compuesto (VI) con aldehído propiónico para formar el compuesto (VII): (f) someter el compuesto (VII) a una descarboxilación para formar el compuesto (VIII): **(Ver fórmula)****(Ver fórmula)****(Ver fórmula)****(Ver fórmula)****(Ver fórmula)**y; (g) hacer reaccionar el compuesto (VIII) con clorhidrato de 3-cloropropenil-oxiamino

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de (-)-cletodim.

2. Descripción de la técnica relacionada [0002] El crecimiento vegetativo no deseado en un entorno agrícola puede impactar enormemente sobre el rendimiento final de plantas de cultivo. Denominado más comúnmente malas hierbas, tal crecimiento puede agotar el agua disponible y los nutrientes disponibles para las plantas deseadas, inhibiendo de ese modo el crecimiento de la planta deseada y reduciendo el rendimiento de materiales vegetales útiles. El uso de herbicidas para controlar el crecimiento de plantas ha demostrado ser un medio satisfactorio para contrarrestar los efectos nocivos que las malas hierbas pueden tener sobre el crecimiento de cultivos. [0003] Se conoce en la técnica que ciertas oximas de ciclohexanodiona tienen una excelente actividad herbicida contra una variedad de gramíneas postemergentes en una variedad de entornos. Los ejemplos de oximas de ciclohexanodiona incluyen cletodim, setoxidim, cicloxidim, aloxidim, tralcoxidim, tepraloxidim y clefoxidim. Estos compuestos se caracterizan por un estructura de un solo anillo que implica funciones ceto en las posiciones 1 y 3 con una función oxima en la posición 2. La importancia de la similitud estructural se revela en el modo de acción de estos compuestos, que implica la quelación de iones metálicos asociados con enzimas vegetales, responsables de otro modo de promover reacciones bioquímicas necesarias en la planta. Este efecto de unión implica que la cadena lateral de oxima y la forma enólica de la 1,3-dicetona formen un anillo de seis miembros que incorpora el ión metálico.

Las sustituciones en la posición 5 de tres de las oximas de ciclohexanodiona, cletodim, setoxidim y cicloxidim, contienen un átomo de carbono quiral. Al igual que con muchos compuestos orgánicos, estas tres oximas de ciclohexanodiona existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada en un plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos d y 1 o s y r se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1, o (+) y (-) respectivamente, se emplean para designar el signo de giro de la luz polarizada en un plano por el compuesto, significando (-) o l que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos compuestos, denominados estereoisómeros, son idénticos excepto porque son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse un enantiómero, y a menudo una mezcla de tales enantiómeros se denomina una mezcla enantiomérica o racémica. Una mejora de la actividad de un solo enantiómero, con respecto a la de una mezcla racémica y el otro enantiómero opuesto, no se ha enseñado ni sugerido basándose en los modos de acción estudiados de estos compuestos. [0005] El compuesto activo obtenido mediante el procedimiento de la presente invención es un isómero óptico del compuesto cletodim. Cletodim y compuestos relacionados se describen en la patente estadounidense n.º 4.440.566. La estructura química genérica de cletodim se muestra a continuación en la fórmula

I: [0006] Cletodim (nombre genérico), o Select® (nombre comercial) (Valent U.S.A. Corp.), es un herbicida comercial particularmente importante dentro de la clase de las oximas de ciclohexanodiona caracterizadas por una sustitución en la posición 5. Generalmente se aplica sistemáticamente a las plantas de cultivo, tales como soja, de manera que pueda controlarse el crecimiento de malas hierbas gramíneas que crecen en el terreno. Select® se produce comercialmente como una composición que comprende un 26,4% de cletodim en peso y un 73,6% de otros componentes, denominado Select® 2EC (Valent

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U.S.A. Corp.), lo que refleja que contiene 2 libras de componente activo (cletodim) por galón (0,22 kg/l). Sin embargo, en el pasado sólo se ha usado cletodim como la mezcla racémica 1:1. Es decir, está disponible sólo como una mezcla de isómeros ópticos. Para el conocimiento de los solicitantes, los isómeros individuales no se han aislado en forma pura o sustancialmente pura antes de la presente invención. [0007] Aunque se han desarrollado muchos herbicidas eficaces, tales como cletodim, los expertos en la técnica reconocerán que existe una necesidad de herbicidas con mayor selectividad y eficacia mejorada con respecto a los compuestos actuales. El uso de tal herbicida mejorado dará como resultado una disminución del daño a las plantas no objetivo y una reducción en las tasas de aplicación, reduciendo de ese modo costes y efectos medioambientales. Esta invención se refiere a aquellos y otros fines importantes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN [0008] Ahora, se ha descubierto que el (-)-enantiómero ópticamente puro de cletodim, que es (-)-2-[(E)-1-[(E)-3cloroaliloxiimino]propil]-5-[2-(etiltio)propil]-3hidroxiciclohex-2-enona, y se denominará (-)-cletodim a continuación en el presente documento, es sorprendentemente más eficaz en la regulación del crecimiento de plantas gramíneas que la correspondiente mezcla racémica o el (+)enantiómero ópticamente puro. [0009] La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de (-)-cletodim. Este compuesto es el (-) o lisómero óptico de los dos isómeros abarcados por la fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que el asterisco indica el átomo de carbono quiral o asimétrico. En la fórmula (II), debe entenderse que no están 10 representadas las configuraciones estereoquímicas precisas en el centro quiral.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [0010] La mezcla racémica disponible actualmente de cletodim (es decir, una mezcla racémica 1:1 de los dos estereoisómeros) es un herbicida de postemergencia selectivo para el control de gramíneas anuales y perennes en y alrededor de soja, algodón, remolachas azucareras, cebollas (sólo bulbo seco), ajo, chalotes (sólo bulbo seco), tomates, alfalfa, cacahuetes, judías secas y cultivos no alimentarios. [0011] Ahora, se ha descubierto inesperadamente que (-)cletodim tiene una potencia aumentada en comparación con la forma racémica o (+)-cletodim cuando se usa en una composición herbicida que comprende una cantidad eficaz de manera herbicida de (-)-cletodim. [0012] La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de (-)-cletodim ópticamente puro, lo que significa el (-) o 1-isómero de cletodim.

La cantidad de (-)-cletodim presente en una composición es “eficaz de manera herbicida.” Tal como se usa en el presente documento, el término “herbicida” significa que un compuesto o una composición modifica o controla negativamente el crecimiento de las plantas. Tales efectos de modificación o control pueden incluir todas las desviaciones del desarrollo natural, tal como destrucción, retraso del crecimiento, defoliación, desecación, regulación, raquitismo, ahijamiento, quemado de hojas, enanismo y similares. La expresión “cantidad eficaz de manera herbicida” pretende incluir cualquier cantidad de tal compuesto o composición que provoca tal efecto de modificación negativo sobre el crecimiento de las plantas. A continuación se comentan tasas de aplicación preferidas en una base por acre. La expresión “composición herbicida” pretende incluir compuestos que se componen de (-)-cletodim sustancialmente libre de (+)-cletodim que provoca tal efecto de modificación negativo sobre el crecimiento de las plantas. El término “control” pretende incluir todas las desviaciones del desarrollo de la planta natural, tal como destrucción, retraso del crecimiento, defoliación, desecación, regulación, raquitismo, ahijamiento, quemado de hojas, enanismo y similares. [0014] Los expertos en la técnica reconocerán que ciertas composiciones herbicidas son más eficaces en el control del crecimiento de plantas en una fase u otra. Los expertos en la técnica reconocerán además que ciertas composiciones herbicidas son más eficaces en el control del crecimiento de una especie vegetal u otra. Por tanto, está dentro del ámbito de un experto en la técnica reconocer o determinar la fase y/o especie para la cual la aplicación de una composición reguladora del crecimiento particular de la presente invención es la más adecuada. [0015] Generalmente es deseable que una composición reguladora del crecimiento usada contra especies vegetales no deseada destruya o impida el crecimiento de una especie vegetal no deseada tanto como sea posible,...

1. Procedimiento para la preparación del compuesto (-)-2-[(E)1-[(E)-3-cloroaliloxiimino]propil]-5-[2-(etiltio)-propil]3-hidroxiciclohex-2-enona, en el que:

(a) se hace reaccionar 3-etiltiobutanal racémico con acetoacetato de metilo para formar una mezcla racémica del compuesto (IV):

(b) separar la mezcla racémica del compuesto (IV) y en sus (-) y (+)-enantiómeros;

(c) someter el (-)-enantiómero del compuesto (IV) a una etapa de deshidratación para formar el compuesto (V):

(d) hacer reaccionar el compuesto (V) con malonato de dimetilo para formar el compuesto (VI):

(e) hacer reaccionar el compuesto (VI) con aldehído propiónico para formar el compuesto (VII):

(f) someter el compuesto (VII) a una descarboxilación para formar el compuesto (VIII):

**(Ver fórmula)**

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**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y;

(g) hacer reaccionar el compuesto (VIII) con clorhidrato de 3-cloropropenil-oxiamino.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa

(c) se realiza en presencia de ácido fosfórico.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la etapa (d) se realiza en presencia de metóxido de sodio.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la etapa

(d) se realiza a temperatura ambiente.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en el que la etapa (e) se realiza en presencia de 4(dimetilamino)-piridina.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en el que la etapa (g) se realiza a un pH de 5,5 a 6,0.