TRATAMIENTO DE DOLENCIAS NEURODEGENERATIVAS.

Se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un paciente necesitado de terapia para una enfermedad neurodegenerativa,

que comprende la administración a ese paciente de una dosis terapéuticamente eficaz de un glicérido lípido que comprende un radical de glicerol y un radical de ácido graso, seleccionándose el radical de ácido graso entre el grupo constituido por ácido -linolénico, ácido dihomo- -linolénico y ácido araquidónico, caracterizado porque el radical de ácido graso seleccionado está unido al radical de glicerol en su posición sn-2. Preferentemente, el procedimiento es aquel en el que el lípido se administra durante una duración y con unas dosis suficientes como para mantener o elevar los niveles de TGF- 1 en el paciente hasta niveles terapéuticos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2004/000352.

Solicitante: THE BOC GROUP PLC.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: CHERTSEY ROAD,WINDLESHAM SURREY GU20 6HJ.

Inventor/es: GARRETT, MICHAEL ERNEST, RATHBONE, THOMAS, LLOYD,GEOFFREY MORGAN.

Fecha de Solicitud: 13 de Agosto de 2004.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 17 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/232 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen al menos tres dobles enlaces, p. ej. etretinato.
  • C07C67/14 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 67/00 Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos. › a partir de haluros de ácidos carboxílicos.
  • C07C67/29 C07C 67/00 […] › por introducción de grupos funcionales que contienen oxígeno.
  • C07C69/587 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › Esteres de ácidos monocarboxílicos con varios enlaces dobles carbono-carbono.
  • C07C69/65 C07C 69/00 […] › de ácidos insaturados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/232 A61K 31/00 […] › que tienen al menos tres dobles enlaces, p. ej. etretinato.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07C69/587 C07C 69/00 […] › Esteres de ácidos monocarboxílicos con varios enlaces dobles carbono-carbono.
  • C11C3/02 C […] › C11 ACEITES, GRASAS, MATERIAS GRASAS O CERAS ANIMALES O VEGETALES; SUS ACIDOS GRASOS; DETERGENTES; VELAS.C11C ACIDOS GRASOS OBTENIDOS A PARTIR DE GRASAS, ACEITES O CERAS; VELAS; GRASAS, ACEITES O ACIDOS GRASOS OBTENIDOS POR MODIFICACION QUIMICA DE GRASAS, ACEITES O ACIDOS GRASOS.C11C 3/00 Grasas, aceites o ácidos grasos obtenidos por modificación química de grasas, aceites o ácidos grasos, p. ej. por ozonólisis (grasas o aceites sulfonados C07C 309/62; grasas epoxidadas C07D 303/42; aceites vulcanizados, p.ej. pseudocaucho C08H 3/00). › por esterificación de ácidos grasos con glicerina.

Clasificación antigua:

  • A61M16/06 A61 […] › A61M DISPOSITIVOS PARA INTRODUCIR AGENTES EN EL CUERPO O PARA DEPOSITARLOS SOBRE EL MISMO (introducción de remedios en o sobre el cuerpo de animales A61D 7/00; medios para la inserción de tampones A61F 13/26; dispositivos para la administración vía oral de alimentos o medicinas A61J; recipientes para la recogida, almacenamiento o administración de sangre o de fluidos médicos A61J 1/05 ); DISPOSITIVOS PARA HACER CIRCULAR LOS AGENTES POR EL CUERPO O PARA SU EXTRACCION (cirugía A61B; aspectos químicos de los artículos quirúrgicos A61L; magnetoterapia utilizando elementos magnéticos colocados dentro del cuerpo A61N 2/10 ); DISPOSITIVOS PARA INDUCIR UN ESTADO DE SUEÑO O LETARGIA O PARA PONERLE FIN. › A61M 16/00 Dispositivos para actuar sobre el sistema respiratorio de los pacientes por medio de un tratamiento a base de gas, p. ej. respiración boca a boca; Tubos traqueales (estimulación del movimiento respiratorio por medios mecánicos, neumáticos o eléctricos, pulmones de acero combinados con medios para respirar gases A61H 31/00). › Máscaras respiratorias o para anestesia.
TRATAMIENTO DE DOLENCIAS NEURODEGENERATIVAS.

Fragmento de la descripción:

Tratamiento de dolencias neurodegenerativas.

La presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de dolencias neurodegenerativas, especialmente para el tratamiento de aquellas en las que es beneficioso el aumento el factor de crecimiento transformador ß (TGF-ß), especialmente el TGF-ß1. De forma más en particular, la presente invención proporciona tratamiento para dolencias neurodegenerativas, especialmente para aquellas tales como las enfermedades desmielinizantes, tales como la esclerosis múltiple, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson y proporciona tratamiento para las secuelas degenerativas asociadas con trauma craneal, ictus y hemorragias intracraneales, tratamiento por el cual se puede mejorar o restablecer la función neuronal de una dolencia que ha empeorado, por ejemplo mediante remielinización.

Además, se proporciona el nuevo uso de compuestos conocidos y de compuestos nuevos que comprenden radicales de ácido graso insaturados para la fabricación de medicamentos capaces de tratar de forma eficaz dichas dolencias, más especialmente tratamientos que sean capaces de alcanzar niveles de éxito que anteriormente no se podían alcanzar con respecto a la recuperación de la función neurológica.

La solicitud de patente no publicada pendiente de tramitación PCT/GB04/002089 del inventor, incorporada en esta invención a modo de referencia, se refiere al uso de aceites de plantas y de hongos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Estos aceites tienen altos porcentajes del ácido graso esencial ácido ?-linolénico (GLA) en la posición sn-2 de sus lípidos, siendo típicamente el ácido graso en la posición sn-2 alrededor del 40% del total del aceite.

En la bibliografía está bien descrito que los ácidos grasos esenciales (AGES) del patrón de insaturación n-3 y n-6 tienen un efecto positivo en una amplia variedad de trastornos fisiológicos humanos, incluyendo enfermedades autoinmunes (WO 02/02105). Harbige (1998), Proc. Nut. Soc. 57, 555-562, revisó el suplemento de la dieta con ácidos n-3 y n-6 en estados de enfermedad autoinmune y notó en particular evidencias del beneficio de los aceites ricos en ácido ?-linolénico (GLA) y/o linoleico (LA).

Bates y col. señalaron que se había sugerido tiempo atrás en 1957 que los aceites de lípidos que comprenden una mezcla de residuos de ácido linoleico y de ácido ?-linolénico posiblemente eran más eficaces en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, aunque encontraron pacientes que con 3 g de aceite por día (aceite de onagra Naudicelle 7:1 LA:GLA) que tenían recaídas llegaban a estar más enfermos con el aceite de ensayo que con el aceite de control.

Aunque la etiología de la EM sigue siendo desconocida, los estudios han mostrado que los pacientes de EM tienen niveles más altos de lo normal de células T autoreactivas hacia neuroantígenos. Estas células T reaccionan inter alia a la proteína básica de la mielina (PBM) y a la glucoproteína mielínica de oligodendrocitos (MOG) y están en un estado de activación incrementado comparado con los controles que se encuentran cuando se goza de buena salud. Los procesos existentes de daño axonal, por ejemplo inflamación crónica, desmielinación y astrogliosis en la EM son complejos, aunque se considera que la inflamación de la sustancia blanca y la desmielinación determinan la gravedad de la enfermedad, mientras que estudios recientes sugieren que en la EM el daño axonal comienza en las etapas tempranas de la enfermedad y contribuye a la minusvalía (De Stefano y col., 2001).

La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es el modelo animal usado con más frecuencia para estudiar los efectos de origen inmune de la EM. Estudios en cobayas han mostrado que el ácido linoleico suprime de forma parcial la incidencia y la gravedad de la EAE (Meade y col. (1978)). (Harbige y col (1995), 1997b) demostraron efectos del ácido linoleico y del ácido ?-linolénico que modifican la enfermedad sobre manifestaciones clínicas e histopatológicas de la EAE. Dependiendo de la dosis, el ácido ?-linolénico fue completamente protector en la EAE aguda de rata, mientras que el ácido linoleico tenía una acción dependiente de la dosis sobre la gravedad clínica, aunque no la suprimía.

A pesar de estos resultados experimentales, se reconoce que la enfermedad humana, la esclerosis múltiple, es muy compleja y se puede exacerbar y mejorar a la inversa mediante la actividad de las células T y mediante otros factores de respuesta inmune. Se cree que los ácidos grasos n-6 promueven la enfermedad autoinmune e inflamatoria basándose en los resultados obtenidos sólo con ácido linoleico. Se ha demostrado que la producción de TGF-ß1 y de PGE2 aumenta de forma no específica en ratones ex vivo alimentados con ácido ?-linolénico. Se ha informado que el TGF-ß1 protege en la EAE aguda y recurrente (Racke y col. (1993); Santambrogio y col. (1993)) y que los inhibidores de la GP, tales como el aumento de la indometacina, empeoran así la enfermedad (Ovadia y Paterson (1982)).

Las citoquinas están implicadas en la patogénesis de la EM, existiendo muchos estudios que muestran un aumento en las citoquinas inflamatorias mielinotóxicas (TNF-a, IL-1ß e IFN-?) que coincide con la fase de recaída de la enfermedad. Por el contrario, los niveles de la citoquina anti-inflamatoria e inmunosupresora que transforman el factor de crecimiento transformador beta1 (TGF-ß-1) parecen reducirse durante una fase de recaída y aumentan a medida que el paciente entra en la fase de remisión. Así, el balance entre TGF-ß1 biológicamente activo y los TNF-a, IL-1ß e IFN-? proinflamatorios parece estar alterado durante la fases de recaída-remisión de la EM.

Durante la fase de recuperación natural de la EAE, el TGF-ß1 que secretan las células T inhibe a las células efectoras de la EAE, el TGF-ß1 se expresa en el SNC y, en la protección inducida mediante tolerancia por vía oral, el TGF-ß y el PGE2 se expresan en el cerebro (Karpus y Swanborg (1991); Khoury y col. (1992)). Harbige (1998) concluyó que los efectos del ácido ?-linolénico dietético sobre la EAE están mediados a través de mecanismos como el de las células Th3, que implican al TGF-ß1 y posiblemente a través de la actividad antioxidante de la superóxido dismutasa.

Se ha mostrado que el aceite de borraja (típicamente entre el 20% y el 23% de ácido ?-linolénico y entre el 34 y el 40% de ácido linoleico por el 100% de contenido de ácido graso) y el aceite del hongo Mucor javanicus (véase la Figura 1) son eficaces en el modelo animal de la EAE usado para identificar candidatos a la EM, aunque nunca ha mostrado ser significativamente eficaz en la enfermedad humana. Niveles elevados de aceite rico en ácido linoleico que contiene niveles bajos de ácido ?-linolénico (EPO: ácido linoleico:ácido ?-linolénico 7:1) suprimieron de forma parcial la incidencia y la gravedad de la EAE en ratas (Mertin y Stackpoole, 1978), mientras que el estudio de Bates con Naudicelle citado anteriormente condujo a un empeoramiento de los pacientes. A pesar del uso de aceite de borraja y de otros aceites que contienen GLA/LA tales como el aceite de onagra por afectados de esclerosis múltiple durante aproximadamente los últimos 30 años, la gran mayoría de los pacientes no se recuperaron de la enfermedad y no mostraron una mejora significativa, continuando con la enfermedad subyacente para progresar hasta la muerte.

Se ha sugerido el uso, inter alia, de aceite de borraja rico en ácido ?-linolénico y en ácido linoleico como medio para proporcionar inmunosupresión en la esclerosis múltiple (documento US 4.058.594). Críticamente, la dosis sugerida es de 2,4 gramos de aceite por día y no se proporciona evidencia real de eficacia. Esto es mucho más bajo que la dosis baja de 5 g/día que se encontró que era ineficaz in vivo en hombres en el estudio del documento PCT/GB04/002089.

Otros tratamientos inmunosupresores más drásticos, incluyendo a destructores y a moduladores de las células T tales como la ciclofosfamida, también han mostrado ser eficaces en el modelo de la EAE, aunque cuando estos se emplean en la enfermedad de esclerosis múltiple humana mejoran los síntomas, pero la enfermedad subyacente continua su avance. De hecho las células T producen citoquinas beneficiosas, tales como el TGF-ß1, así como otras peligrosas para el hombre. David Baker del Instituto de Neurología del Reino Unido, resumió la disparidad entre lo que es eficaz en la EAE y en la EM con un artículo titulado "Everything stops...

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de tratamiento de un paciente necesitado de terapia para una enfermedad neurodegenerativa, que comprende la administración a ese paciente de una dosis terapéuticamente eficaz de un glicérido lípido de estructura definida que comprende un radical de glicerol esterificado con uno o más radicales de ácido graso, caracterizado porque el lípido tiene un radical de ácido graso en la posición sn-2 seleccionado entre el grupo constituido por ácido ?-linolénico, ácido dihomo-?-linolénico y ácido araquidónico.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la enfermedad neurodegenerativa implica la desmielinación.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el tratamiento detiene de forma específica la neurodegeneración subyacente y restablece la función neuronal.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, que normaliza la composición de la membrana neuronal en lo que respecta al contenido de lípido de ácido ?-linolénico, de ácido dihomo-?-linolénico y de ácido araquidónico.

5. Un procedimiento según la reivindicación 1, que restablece las proporciones saludables de TGF-ß1/TNF-a según se mide a partir de la liberación espontánea a partir de las células mononucleares de sangre periférica.

6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la enfermedad es esclerosis múltiple.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la enfermedad es esclerosis múltiple remitente recurrente, esclerosis múltiple progresiva primaria o esclerosis múltiple progresiva crónica.

8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la enfermedad es esclerosis múltiple y en el que el tratamiento restablece, en parte o por completo, la función neuronal o la integridad neuronal tal como se mide mediante una o más de las siguientes formas: escáner IRM, escáner TAC o mediante puntuación en la EDSS.

9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el tratamiento es para el empeoramiento cerebral después de un ictus, de un trauma craneal y de una hemorragia intracraneal, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, en las que hay desmielinación o daño neuronal.

10. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el lípido se administra durante una duración y con una dosis suficiente como para mantener o elevar los niveles de TGF-ß1 en el paciente hasta niveles terapéuticos.

11. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el lípido se administra durante una duración y con una dosis suficiente como para mantener o elevar los niveles de TGF-ß1 en el paciente hasta una proporción de TGF-ß1/TNF-a liberada de forma espontánea a partir de células mononucleares de sangre periférica aisladas de la sangre de un paciente, después de 18 meses de dosificación diaria, de entre 0,4 y 3,0, de al menos 0,5, más preferentemente de al menos 0,75 y lo más preferentemente de al menos 1.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que la dosis es tal como para producir una proporción de TGF-ß1/TNF-a en CMSPs aisladas de la sangre de un paciente, después de 18 meses de dosificación diaria, de al menos 0,75.

13. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la cantidad de lípido administrada es de entre 0,5 y 30 gramos, típicamente de entre 3 y 5 gramos, por día.

14. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el lípido es un monoglicérido, diglicérido o triglicérido que contiene al menos un radical del ácido ?-linolénico, del ácido dihomo-?-linolénico o del ácido araquidónico sn-2, siendo el lípido de fórmula general I:


en la que R1 y R3 se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno y grupos acilo, y R2 se selecciona entre el grupo constituido por residuos de ácido ?-linolénico, de ácido dihomo-?-linolénico y de ácido araquidónico que tienen su átomo de carbonilo unido al átomo de oxígeno del radical glicerol.

15. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1 y R3 son radicales de ácido graso saturado de fórmula -CO-(CH2)n-CH3, en la que n es un número entero seleccionado entre 1 y 22.

16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que R1 y R3 son iguales y n es un número entero comprendido entre 5 y 12.

17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que n es un número entero comprendido entre 6 y 10.

18. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que R1 y R3 se seleccionan entre el grupo constituido por ácidos grasos esenciales o ácidos grasos fisiológicamente aceptables metabolizables por el cuerpo humano.

19. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que R1, R2 y R3 son todos iguales y se seleccionan entre el grupo constituido por residuos de ácido ?-linolénico, ácido dihomo-?-linolénico y ácido araquidónico.

20. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un glicérido lípido de estructura definida que comprende un radical de glicerol esterificado con uno o con más radicales de ácido graso, caracterizado porque el lípido tiene un radical de ácido graso en la posición sn-2 seleccionado entre el grupo constituido por ácido ?-linolénico y ácido dihomo-?-linolénico.

21. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la neurodegeneración, caracterizada porque comprende un glicérido lípido de estructura definida que comprende un radical de glicerol esterificado con uno o con más radicales de ácido graso, caracterizado porque el lípido tiene un radical de ácido graso en la posición sn-2 seleccionado entre el grupo constituido por ácido ?-linolénico, ácido dihomo-?-linolénico y ácido araquidónico.

22. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de desmielinación, que comprende un radical de glicerol esterificado con uno o con más radicales de ácido graso, caracterizada porque el lípido tiene un radical de ácido graso en la posición sn-2 seleccionado entre el grupo constituido por ácido ?-linolénico, ácido dihomo-?-linolénico y ácido araquidónico.

23. Un lípido de fórmula II


en la que R1 y R3 son iguales y son -C(O)(CH2)nCH3, en la que n se selecciona entre 4 y 14, más preferentemente entre 6 y 10 y lo más preferentemente entre 7, 8 ó 9 y en la que R2 se selecciona entre residuos de ?-linolenilo, dihomo-?-linolenilo o araquidonilo.

24. Uso de un glicérido lípido de estructura definida que comprende un radical de glicerol esterificado con uno o con más radicales de ácido graso, caracterizado porque el lípido tiene un radical de ácido graso en la posición sn-2 seleccionado entre el grupo constituido por ácido ?-linolénico, ácido dihomo-?-linolénico y ácido araquidónico, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

25. Uso según la reivindicación 24, en el que la enfermedad degenerativa es una enfermedad desmielinizante.

26. Uso según la reivindicación 24, en el que la enfermedad es esclerosis múltiple.

27. Uso según la reivindicación 24, en el que el medicamento normaliza la composición de la membrana neuronal en lo que respecta a los niveles de ácido ?-linolénico, ácido dihomo-?-linolénico y ácido araquidónico en un lípido.

28. Uso según la reivindicación 24, en el que el medicamento restablece las proporciones de TGF-ß1/TNF-a liberadas de forma espontánea a partir de las células mononucleares de sangre periférica de un paciente hasta niveles saludables.

29. Uso según la reivindicación 24, en el que el tratamiento es para la esclerosis múltiple o para las secuelas degenerativas asociadas con trauma craneal, ictus y hemorragias intracraneales o en el que el tratamiento es para el daño neuronal causado por la enfermedad de Parkinson o por la enfermedad de Alzheimer.

30. Uso según la reivindicación 24, en el que el medicamento repara lesiones del SNC.

31. Uso según la reivindicación 24, en el que el medicamento alivia la espasticidad muscular y/o el dolor.

32. Uso según la reivindicación 24, en el que el medicamento elimina las recaídas.

33. Uso según la reivindicación 24, en el que el medicamento mejora la puntuación de la EDSS en al menos 1 unidad durante un período de tratamiento de 1 año.

34. Uso según la reivindicación 24, en el que el medicamento es suficiente para restablecer la EDSS de un paciente con una EDSS por encima de 2,5 hasta por debajo de 2 durante un periodo de tratamiento de 1 año.

35. Uso según la reivindicación 24, en el que hay mejora en el control de la vejiga.

36. Un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula general III


en la que R1 y R3 son iguales y son -C(O)(CH2)nCH3, en la que n se selecciona entre 4 y 14, más preferentemente entre 6 y 10 y lo más preferentemente entre 7, 8 ó 9 y en la que R2 es un residuo ?-linolenilo, un residuo dihomo-?-linolenilo o un residuo araquidonilo

que comprende la reacción de 1,3-dihidroxiacetona con un compuesto de fórmula

X-C(O)(CH2)nCH3

en la que X se selecciona entre Cl, Br y I,

para proporcionar el compuesto 1,3-di-(C(O)(CH2)nCH3)2-ceto correspondiente

la reducción del grupo ceto al 1,3-di-(C(O)(CH2)nCH3)2-ol correspondiente

y la reacción de ese grupo con haluro de ?-linolenilo o con haluro de dihomo-?-linolenilo o con haluro de araquidonilo, en el que haluro es cloruro, bromuro o yoduro.

37. Un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula general IV


en la que R1 a R3 son iguales y se seleccionan entre residuo de y-linolenilo, residuo de dihomo-?-linolenilo o residuo de araquidonilo

que comprende la reacción del haluro de ?-linolenilo, del haluro de dihomo-?-linolenilo o del haluro de araquidonilo correspondiente, en el que haluro es cloruro, bromuro o yoduro, con glicerol.

38. Un lípido seleccionado entre el grupo constituido por:

1,3-Didecanoato-2-octadecatri(6-Z,9-Z,12-Z)enoato de glicerol

1,3-Didecanoato-2-eicosa-(8Z,11Z,14Z)-trienoato de glicerol

Trieicosotetra5-Z,8-Z,11-Z,14Z-enoato de glicerol.

39. Un lípido según la reivindicación 38 para uso en terapia.


 

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