MODULADORES DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA DE PIRIDOOXAZEPINA.

Un compuesto de (cis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1,2-d]oxazepin-1-amina de acuerdo con la Fórmula I en la que R1 es alquilo (1-4C),

opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (1-6C) y CN; y cada uno de R3, R4, R5 son 10 independientemente H o F

La presente invención se refiere a derivados de (cis)-8fluorodibenzo[b,f]pirido[1,2-d]oxazepina-1-amina que son moduladores de receptores de progesterona, a su aplicación en el campo de la anticoncepción, terapia de sustitución hormonal (HRT) o terapia de trastornos ginecológicos, así como terapia adyuvante en cáncer y otras enfermedades y a métodos para la preparación y el uso de tales compuestos.

Los receptores intracelulares son una clase de proteínas estructuralmente relacionadas implicadas en la regulación de la transcripción génica. Los receptores de esteroides son un subconjunto de estos receptores, que incluyen el receptor de progesterona (PR), receptor de andrógenos (AR), receptor de estrógenos (ER), receptor de glucocorticoides (GR) y receptor de mineralocorticoides (MR). La regulación de un gen requiere el receptor intracelular y un ligando correspondiente, que tiene la capacidad de unirse selectivamente al receptor de un modo que afecta a la transcripción génica.

Se sabe que los moduladores del receptor de progesterona (progestágenos y antiprogestagénos) desempeñan un papel importante en la salud de mujeres. El ligando natural para PR es la hormona esteroidea progesterona, pero se han preparado compuestos sintéticos que también pueden servir como ligandos (véase, por ejemplo, Jones et al., Patente de Estados Unidos Nº 5688810).

Los progestágenos actualmente se usan ampliamente para la anticoncepción hormonal y en HRT. Otras aplicaciones clínicas importantes de los progestágenos son el tratamiento de trastornos ginecológicos (por ejemplo, endometriosis, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, síndrome premenstrual grave), cáncer de mama, sofocos y trastornos anímicos y soporte luteal durante la FIV. Además, se aplican en combinación con otras hormonas y/u otras terapias que incluyen, sin limitación, agentes quimioterápicos tales como agentes citotóxicos y citostáticos, modificadores inmunológicos tales como interferones e interleucinas, hormonas de crecimiento u otras citocinas, terapias hormonales, cirugía y radioterapia.

Se ha demostrado que los actuales progestágenos esteroideos son bastante seguros y se toleran bien. Algunas veces, sin embargo, se han descrito efectos secundarios (por ejemplo, dolor de mama, cefaleas, depresión y ganancia de peso) que se atribuyen a estos progestágenos esteroideos, en solitario o en combinación con compuestos estrogénicos. Además, los ligandos esteroideos para un receptor con frecuencia muestran reactividad cruzada con otros receptores esteroideos. Muchos progestágenos esteroideos también se unen, por ejemplo, al receptor de andrógenos, mientras que muchos antiprogestágenos tienen afinidad por el receptor de glucocorticoides.

Los progestágenos no esteroideos no tienen similitud estructural con los esteroides y, por lo tanto, se puede esperar que muestren un comportamiento diferencial con respecto a las propiedades físico-químicas, parámetros farmacocinéticos (PK) o distribución tisular (por ejemplo, SNC frente a periférico), y, lo que es aún más importante, pueden no mostrar o mostrar menos reactividad cruzada con otros receptores esteroideos. Por lo tanto, se puede esperar que los progestágenos no esteroideos puntúen de forma diferente en estos aspectos y, por tanto, ofrezcan ventajas con respecto a progestágenos esteroideos cuando se aplican en terapia.

Se ha descrito un grupo de moléculas no esteroideas que contienen un sistema de 1,3,4,14b-tetrahidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[1,2-d]oxazepina como un núcleo, como moduladores del receptor de progesterona no esteroideos con afinidad por el receptor de progesterona (documento WO 03/084963). Los compuestos descritos en este documento muestran una actividad agonística de moderada a intensa in vitro hacia el receptor de progesterona. Los compuestos más activos mostraron una afinidad de 10 nM o menor. Además, algunos de los compuestos del documento WO 03/084963 mostraron una actividad antiprogestagénica de débil a moderada in vitro.

Los compuestos de la presente invención muestran una actividad agonística in vitro similar a los compuestos del documento WO 03/084963. Sin embargo, sorprendentemente, la combinación particular de sustituyentes específicos, más específicamente, un sustituyente nitrilo en la posición 7 en combinación con un sustituyente fluoro en la posición 8, da lugar a una actividad progestagénica muy aumentada in vivo, como se indica por los resultados del ensayo de inhibición de ovulación. Esto proporciona a los compuestos de la presente invención una ventaja con respecto a compuestos conocidos que tienen una estructura similar: como se reconoce por los expertos en la materia, una actividad in vivo alta en una prueba de ensayo es altamente indicativa de una intensa actividad después de la aplicación en terapia, especialmente en sujetos humanos. Además, los expertos reconocerán que cuando el ensayo in vivo usa la administración oral, una alta actividad (es decir, una actividad que se puede conseguir administrando cantidades relativamente bajas de compuesto) es una propiedad deseable para compuestos que en terapia se pueden administrar, por ejemplo, por la vía oral. La presente invención proporciona por tanto compuestos que ejercen un intenso efecto progestagénico in vivo. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de (cis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1,2d]oxazepina-1-amina y composiciones que son agonistas de progesterona de alta afinidad que también muestran una potencia progestagénica in vivo marcadamente alta.

15 De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de (cis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1,2-d]oxazepin-1-amina que tienen la Fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es alquilo (1-4C) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (16C) y CN; y cada uno de R3, R4 y R5 es independientemente H o F.

25 En una realización específica, R1 es CF3. En otra realización R1 es CH3. En una realización, R2 es H. En otra realización R2 es Cl y en otra realización más, R2 es CN.

En una realización, R3 es H, en otra realización R3 es F. En una realización, R4 es H, en otra realización R4 es F. En una realización, R5 es H, en otra realización R5 es F. En una realización, R3, R4 y R5 son H. En otra realización, R3 es F y R4

5 y R5 son H. En otra realización R4 es F y tanto R3 como R5 son H y en otra realización más, R5 es F y tanto R3 como R4 son H. En una realización específica, R1 es CF3, R2 es H, R3 es H, R4 es H y R5 es H. En otra realización específica, R1 es CF3, R2 es Cl, R3 es H, R4 es H y 10 R5es H.

Además, la presente invención proporciona compuestos útiles como intermedios o precursores para la preparación de los compuestos de Fórmula I en la que R1, R3, R4 y R5 tienen los significados proporcionados previamente, y en la que R2 es H. Estos compuestos de (cis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1,2d]oxazepin-1-amina tienen la Fórmula general II, en la que R1 es alquilo (1-4C),

**(Ver fórmula)**

Debe apreciarse que tanto en la Fórmula I como en la Fórmula II, el sustituyente amino en la posición 1 y el sustituyente cabeza de puente de hidrógeno en la posición 14b se localizan en el mismo lado del sistema del anillo. Esta estereoquímica relativa, que es la estereoquímica en la que la orientación absoluta de un sustituyentes está unida a la orientación absoluta de otro sustituyente, se refleja en la nomenclatura de los compuestos por el uso del prefijo (cis)-.

25 Los compuestos de la invención sujeto se consideran para su uso en terapia.

La invención sujeto proporciona una composición anticonceptiva que comprende un compuesto de la invención sujeto y un vehículo anticonceptivamente aceptable. La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención sujeto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, se considera una composición farmacéutica para la terapia de sustitución hormonal. En otra realización, se considera una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno ginecológico.

La invención sujeto implica además un uso de un compuesto de la invención sujeto para la fabricación de un anticonceptivo. La invención sujeto también considera un uso de un compuesto de la invención sujeto para la fabricación de un medicamento. En una realización, un uso de un compuesto de la invención sujeto es para la fabricación...

1. Un compuesto de (cis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1,2-d]oxazepin-1-amina

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es alquilo (1-4C), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (1-6C) y CN; y cada uno de R3, R4, R5 son

10 independientemente H o F.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque R2 es H.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque R2 es Cl.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque

R2 es CN. 20

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 caracterizado porque R3 es H, R4 es Hy R5 es H.

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, caracterizado 25 porque R3 es F y R4 y R5 son H.

7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, caracterizado

porque R4 es F y R3 y R5 son H

8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R5 es F y R3 y R4 son H

9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-8 caracterizado porque R1 es CF3.

10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-8 caracterizado porque R1 es CH3.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la que R1 es CF3 y cada uno de R2, R3, R4 y R5 es H.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la que R1 es CF3, R2 es Cl y cada uno de R3, R4 y R5 es H.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la que R1 es CF3, cada uno de R2, R3 yR4 es H y R5es F.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la que R1 es CF3, R2 es Cl, R3 y R4 son H y R5 esF.

15. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-14 que es levógiro.

16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 115 para su uso en terapia.

17. Una composición anticonceptiva que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un vehículo anticonceptivamente aceptable.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 para terapia de sustitución hormonal.

20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 para 5 el tratamiento de un trastorno ginecológico.

21. Un uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la fabricación de un medicamento.

22. Un uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la fabricación de un anticonceptivo.

23. Un uso de acuerdo con la reivindicación 21 en el que el medicamento es

para terapia de sustitución hormonal o para el tratamiento de un trastorno 15 ginecológico.

24. Un compuesto (cis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[1,2-d]oxazepin-1-amina de acuerdo con la Fórmula II

**(Ver fórmula)**

20 en la que R1 es alquilo (1-4C), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R2 es H; y cada uno de R3, R4, R5 son independientemente H o F.

25. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 para la producción de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

26. Un método para producir un compuesto de Fórmula I mediante la conversión de un compuesto de Fórmula II en un compuesto de Fórmula I

mediante el uso de CuCN, opcionalmente en presencia de Cul.