MATERIALES COMPUESTOS DE COMPUESTOS DE CALCIO Y POLISACARIDOS QUE CONTIENEN ACIDO GLUCURONICO.

Materiales compuestos que comprenden sales de calcio difícilmente solubles en agua en forma de partículas primarias nanoparticuladas con un diámetro de partícula medio en el intervalo de 10 a 150 nm que son solubles en agua a 20ºC a menos del 0,

1% en peso y polisacáridos que contienen ácido glucurónico seleccionados de xantana, welan y goma arábiga de acacias

Materiales compuestos de compuestos de calcio y polisacáridos que contienen ácido glucurónico.

La invención se refiere a materiales compuestos de sales de calcio difícilmente solubles en agua y polisacáridos que contienen ácido glucurónico que debido a su composición y estructura fina son especialmente adecuados para promover la reconstrucción de huesos y esmalte dental.

Las sales de fosfato de calcio se añaden desde hace tiempo a las formulaciones de productos de limpieza dental y productos para el cuidado dental tanto como componentes abrasivos como también para promover la remineralización del esmalte dental. Esto rige especialmente para hidroxiapatita y fluorapatita, así como para fosfatos de calcio amorfos y para brusita (fosfato dicálcico dihidratado). El fluoruro de calcio se ha descrito varias veces como constituyente de productos de limpieza dental y como componente para consolidar el esmalte dental y para la profilaxis de caries.

La disponibilidad de compuestos de calcio para la remineralización deseada depende muy decisivamente del tamaño de partícula de estos componentes difícilmente solubles en agua y dispersados en los productos para el cuidado dental. Por tanto, se ha propuesto usar estas sales de calcio difícilmente solubles en una distribución finísima.

El esmalte dental, así como el tejido conjuntivo de los huesos, están constituidos principalmente por el mineral hidroxiapatita. En el proceso de formación biológico, la hidroxiapatita se acumula de forma ordenada en la matriz proteínica en el hueso o diente que está constituido principalmente por colágeno. La formación de estructuras minerales duras y resistentes se controla a este respecto mediante las denominadas proteínas de matriz que, además de colágeno, se forman por otras proteínas que se acumulan en el colágeno y así producen un proceso de mineralización estructurado que también se llama biomineralización.

En la reconstrucción de material óseo desempeñan una función importante los llamados sustitutos óseos que promueven el proceso de biomineralización natural. Los agentes de este tipo también se necesitan para el recubrimiento de implantes para conseguir uniones de conexión de materiales entre el hueso y el implante con las que también pueden transmitirse fuerzas de tracción. Aquí es de especial importancia el recubrimiento con una alta bioactividad que conduce a una osteogénesis de unión eficaz. Según el estado de la técnica como lo describe, por ejemplo, G. Willmann en Mat.-wiss. u. Werkstofftech. 30 (1999), 317, generalmente se aplica hidroxiapatita sobre implantes. En esta manera de proceder es desventajoso, además de la aceleración frecuentemente insuficiente del proceso de biomineralización, el desprendimiento de las capas de hidroxiapatita y su estabilidad química poco satisfactoria.

Los materiales compuestos que contienen proteínas conocidos por el estado de la técnica (por ejemplo, el documento WO01/01930) contienen proteínas que se obtienen predominantemente a partir de material bovino. Debido a la crisis de la EEB existe un deseo creciente de productos que estén libres de sustancias contenidas de origen bovino, especialmente en la cosmética. Por tanto, también existe una necesidad de materiales compuestos alternativos de acción comparativamente buena que no contengan componentes de origen animal.

Además, los materiales compuestos conocidos por el estado de la técnica presentan en algunos disolventes, especialmente en agua, una capacidad de dispersión desfavorable y pueden incorporarse pésimamente en las formulaciones necesarias para su aplicación industrial o presentan una estabilidad a la dispersión poco satisfactoria en las preparaciones que van a usarse.

Así, por ejemplo, una dispersión al 2 por ciento de un material compuesto de apatita-gelatina sedimenta casi completamente ya después de una hora sin posterior adición de adyuvantes de dispersión como, por ejemplo, alcoholes polihidroxílicos (como glicerol o polietilenglicoles).

Además, durante la preparación de materiales compuestos de apatita-gelatina se produce una fuerte formación de espuma que también puede observarse tanto a escala de laboratorio como a escala de producción. Esta formación de espuma asciende a, especialmente a escala industrial, hasta el 200% del volumen de la lejía de precipitación de manera que para la producción deben usarse reactores correspondientemente mayores. Además, la formación de espuma dificulta la introducción de otros componentes, especialmente de reactivos de precipitación.

La invención se basa en el objetivo de proporcionar materiales compuestos activos alternativos que venzan las desventajas previamente mencionadas del estado de la técnica.

Bakos y col. describen en "Biomaterials", 20 (1999) nº 2, páginas 191 a 195, el uso de materiales compuestos que contienen hidroxiapatita, colágeno y ácido hialurónico como implantes óseos. A este respecto se usa un contenido de hidroxiapatita con tamaños de partícula en el intervalo de 40 a 280 µm.

El documento WO02/070030 A se refiere a una composición de derivados de ácido hialurónico e hidroxiapatita u otros fosfatos de calcio que pueden usarse para la regeneración de defectos óseos.

El documento US-A-4.299.790 describe una mezcla en polvo de sulfato de calcio hemihidratado y goma xantana para la preparación de figuras de yeso. La goma xantana sirve a este respecto para mejorar la fuerza y la consistencia de las figuras.

El documento EP-A-0 296 078 da a conocer una formulación para la regeneración de defectos óseos que, además de sales de calcio, también contiene colágeno, quitosano y glicosaminoglicanos.

Verrier y col. describen en "Journal of Materials Science - Materials in Medicine", vol. 7 (1996), nº 1, páginas 46 a 51, un material compuesto que contiene hidroxiapatita, además de colágeno y 6-sulfato de condroitina, como componente para el tratamiento de defectos óseos o implantes dentales.

El documento FR-A-2 585 576 se refiere a una formulación de colágeno-hidroxiapatita-glicosaminoglicano para la regeneración de defectos óseos.

Por el contrario, son objeto de la invención materiales compuestos que comprenden sales de calcio difícilmente solubles en agua en forma de partículas primarias nanoparticuladas con un diámetro de partícula medio en el intervalo de 10 a 150 nm que son solubles en agua a 20ºC a menos del 0,1% en peso y polisacáridos que contienen ácido glucurónico seleccionados de xantana, welan y goma arábiga de acacias.

Por materiales compuestos se entiende sustancias compuestas que comprenden los componentes previamente mencionados y representan agregados microscópicamente heterogéneos, pero que parecen macroscópicamente homogéneos, y en los que las partículas primarias de las sales de calcio se presentan asociadas al esqueleto del polisacárido que contiene ácido glucurónico. La proporción de componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico en los materiales compuestos se encuentra entre el 0,1 y el 60% en peso, pero preferiblemente entre el 0,5 y el 35% en peso, referido al peso total de los materiales compuestos.

Por partículas primarias se entiende las cristalitas, es decir, los cristales individuales de las sales de calcio mencionadas. Como diámetro de partícula deberá entenderse aquí el diámetro de las partículas en la dirección de su mayor dilatación lineal. Por diámetro medio de partícula debe entenderse un valor promediado respecto a la cantidad total del material compuesto. La determinación del diámetro de partícula puede determinarse mediante procedimientos habituales para el experto, por ejemplo, mediante el procedimiento de microscopía electrónica de transmisión (TEM).

Preferiblemente, las partículas primarias nanoparticuladas se presentan como partículas con forma de varilla con un espesor en el intervalo de 2 a 50 nm y una longitud en el intervalo de 10 a 150 nm. Por espesor debe entenderse aquí el diámetro más pequeño de las varillas, por longitud su diámetro mayor.

Se encontró sorprendentemente que pueden producirse materiales compuestos con nanopartículas inorgánicas cristalinas en los que las nanopartículas presentan una morfología cristalina que puede identificarse claramente microscópicamente.

Además, se encontró que los materiales compuestos estructurados según la invención conducen a diferencia del estado de la técnica a un proceso de biomineralización especialmente efectivo. Se supone que esto está relacionado...

1. Materiales compuestos que comprenden sales de calcio difícilmente solubles en agua en forma de partículas primarias nanoparticuladas con un diámetro de partícula medio en el intervalo de 10 a 150 nm que son solubles en agua a 20ºC a menos del 0,1% en peso y polisacáridos que contienen ácido glucurónico seleccionados de xantana, welan y goma arábiga de acacias.

2. Materiales compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque las sales de calcio difícilmente solubles en agua se presentan en forma de partículas primarias con forma de varilla.

3. Materiales compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque las partículas primarias con forma de varilla se presentan con un espesor en el intervalo de 2 a 50 nm y una longitud en el intervalo de 10 a 150 nm.

4. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque las sales de calcio difícilmente solubles en agua se seleccionan de fosfatos, fluoruros y fluorofosfatos que opcionalmente pueden contener adicionalmente grupos hidroxilo y/o carbonato.

5. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque la sal de calcio se selecciona del grupo de hidroxiapatita y fluorapatita.

6. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque como polisacárido que contiene ácido glucurónico se usa xantana.

7. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque la proporción del componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico contenido en el material compuesto asciende a entre el 0,5 y el 35% en peso, referido al peso total del material compuesto.

8. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque las sales de calcio presentes como partículas primarias nanoparticuladas están envueltas por uno o varios agentes modificadores de la superficie.

9. Procedimiento para la preparación de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 mediante reacciones de precipitación en soluciones acuosas de sales de calcio solubles en agua y soluciones acuosas de sales de fosfato y/o fluoruro solubles en agua, caracterizado porque la precipitación se realiza en presencia del componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico.

10. Procedimiento para la preparación de materiales compuestos según la reivindicación 9 mediante precipitación en una solución ácida de una sal de calcio soluble en agua y una cantidad estequiométrica de una sal de fosfato y/o fluoruro soluble en agua con un valor de pH inferior a 3 mediante aumento del valor de pH con álcalis acuosos o amoniaco en presencia del componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico.

11. Uso de los materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 como componente remineralizante para la preparación de composiciones para la limpieza y/o el cuidado de los dientes.

12. Uso de los materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 para el recubrimiento de implantes.

13. Agente de cuidado dental y/o bucal con un contenido de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8.

14. Dulce con un contenido de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8.

15. Composiciones para inducir o promover la nueva formación de tejido óseo con un contenido de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8.