[D-2-metiltio-Sar3]ciclosporina A, para emplear como agente promotor del crecimiento del cabello

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente promotor del crecimiento del cabello, el cual comprende un derivado de la ciclosporina como ingrediente activo, y con más particularidad, a un agente promotor del crecimiento del cabello que comprende derivados de la ciclosporina modificados en la posición 3, como ingrediente activo.

15 Antecedentes Como promedio, el cuero cabelludo humano contiene aproximadamente de 100.000 a 150.000 cabellos. Cada cabello tiene tres principales etapas de desarrollo: anagen, catagen y telogen, después de lo cual el cabello se cae. En un ciclo, el crecimiento del cabello es repetitivo, y la duración de un ciclo es diferente de los otros ciclos, oscilando aproximadamente de 3 a 6 años. De esta forma, el adulto medio pierde normalmente aproximadamente de 50 a 100 cabellos cada día. En general, la alopecia se refiere a un fenómeno en donde la duración de la fase de crecimiento anagen se acorta, y el porcentaje de cabellos en las fases catagen y telogen aumenta, por lo cual el número de cabellos perdidos aumenta

excesiva y anormalmente.

Existen muchas teorías para explicar la pérdida del cabello, incluyendo por ejemplo, una pobre circulación de la sangre, un excesivo funcionamiento de las hormonas sexuales masculinas, una excesiva producción y secreción de sebo, un deterioro del cuero cabelludo por los peróxidos, bacterias, etc. factores hereditarios, envejecimiento, estrés, etc.. Sin embargo, los mecanismos explícitos no se han descubierto. Recientemente, la población que padece la pérdida del cabello tiene tendencia a aumentar, puesto que los hábitos dietéticos cambiantes y el estrés impuesto a los individuos debido al ambiente social moderno, etc. ha aumentado. También, la edad de los individuos afectados por la alopecia está disminuyendo y además la población de mujeres que sufren de alopecia está aumentando.

15 Una de las preparaciones que se emplea más habitualmente para el tratamiento y prevención de la alopecia es una que contiene minoxidilo. Existen dos agentes para el nuevo crecimiento del cabello que han recibido la aprobación de la

U.S. Food and Drug Administration ("Administración U.S. de Alimentos y Fármacos"), y el minoxidilo es uno de estos agentes para el nuevo crecimiento del cabello. El minoxidilo fue originalmente desarrollado como un fármaco para la hipertensión con el propósito de reducir la presión de la sangre. Sin embargo, al emplear este fármaco se observó como efecto secundario un efecto tricogénico, y a partir de entonces, este fármaco se convirtió en famoso como agente para el nuevo crecimiento del cabello. Aunque el mecanismo

por el cual el minoxidilo actúa como un agente para el nuevo

crecimiento del cabello, no está claramente dilucidado, se cree que el minoxidilo aumenta el flujo de la sangre mediante la expansión de los vasos sanguíneos, mediante lo cual las raíces de los cabellos se alimentan con más nutrientes y eventualmente se promueve el crecimiento del cabello.

Este modelo de crecimiento del flujo sanguíneo ha sido indirectamente apoyado por un informe reciente, según el cual el minoxidilo potencia la expresión del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), un factor de crecimiento asociado con la vasodilatación de la papila dérmica, la cual es una célula importante que constituye las raíces del cabello. Se ha informado también, que otro efecto distinto al efecto vasodilatador del minoxidilo en el mecanismo de restauración del cabello, es que el minoxidilo promueve la activación de las células de la papila dérmica en las raíces del cabello incubado in vitro, y el crecimiento de los folículos del cabello en un cultivo de tejido de los folículos in vitro. Estos hechos indican que el minoxidilo puede actuar directamente sobre las raíces del cabello como

20 un factor de crecimiento. Además, el finasteride, un principal componente de la Propecia, el cual ha empezado a vender la firma Merck, se emplea también en el tratamiento de la alopecia. Inhibe la conversión de la hormona masculina testosterona en dihidrotestosterona, la cual es una hormona masculina más potente que la testosterona. En diciembre de 1997, se aprobó por la US FDA la administración de un comprimido de 1 mg de

finasteride, como agente para el nuevo crecimiento del

cabello para el tratamiento del modelo masculino de pérdida de cabello solamente en los hombres, y actualmente ya está comercialmente disponible. En estudios clínicos se ha demostrado que tiene un efecto tricógeno significativo. Sin 5 embargo, se ha informado que el finasteride puede inhibir la función sexual masculina como efecto colateral. Dado que ni el finasteride ni el minoxidilo muestran un efecto superior en las pruebas clínicas, y existe un consenso sobre los efectos secundarios, muchas investigaciones han conducido a

10 desarrollar unos nuevos mejores agentes para el nuevo crecimiento del cabello. La familia de fármacos de la ciclosporina tiene una actividad inmunosupresora. Es también efectiva para inhibir el crecimiento de virus, hongos, protozoos, etc. y tienen varios efectos fisiológicos tales como la nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión, agrandamiento del períodontio, efecto tricogénico, etcétera, como efectos colaterales. La ciclosporina A, una ciclosporina representativa, es un péptido cíclico que tiene la siguiente fórmula química, la cual comprende 11 aminoácidos, incluyendo varios N-metil aminoácidos y la D-alanina en el radical nº 8:

[Fórmula de la estructura 1] -MeBmt-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-DAla-MeLeu-MeLeu-MeVal

1 23 4 5 6 7 8 9 10 11

en donde MeBmt es N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil

L-treonina, Abu es el ácido L-α-aminobutírico, Sar es sarco

sina, MeLeu es N-metil-L-leucina, Val es L-valina, Ala es Lalanina, DAla es D-alanina, MeVal es N-metil-L-valina. La forma aminoácido de la ciclosporina A de la fórmula química 1 de más arriba, es la configuración L, a no ser que se especifique otra cosa. La numeración de los radicales de los aminoácidos empieza por MeBmt y continúa en el sentido de las agujas del reloj, es decir el número 1 para MeBmt y el número 11 para el último MeVal (N-metil-L-valina) como se muestra en la estructura de la fórmula 1. La nomenclatura de varios derivados incluyendo las ciclosporinas de la A a la Z, sigue los métodos habitualmente empleados (Helv. Chim. Acta, 1987, 70:13-36). Por ejemplo si el Abu en la posición 2 de la ciclosporina A es substituido por la L-alanina, L-treonina, L-valina ó L-norvalina, los derivados así preparados reciben el nombre de ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D,

o ciclosporina G, respectivamente. Además, cuando los radicales de los aminoácidos de los derivados de la ciclosporina difieren de los de la ciclosporina A, los derivados reciben el nombre mediante la descripción del 20 substituyente. Por ejemplo, si la sarcosina, que es el radical aminoácido 3 de la ciclosporina A, se substituye con N-metil-D-Abu3, ó N-metil-D-Nva3, los derivados así preparados reciben el nombre de [N-metil-D-Abu3] ciclosporina A ó [N-metil-D-Nva3] ciclosporina A, respectivamente. Mientras tanto se emplea un método habitual para la abreviación de los aminoácidos, a saber, N-metil-L-leucina se abrevia con MeLeu, N-metil-L-isoleucina con Melle, N-metil-L-

Valina con MeVal, N-metil-L-alanina con MeAla, N-metil-L

norvalina con MeNva, L-leucina con Leu, L-isoleucina con Ile, sarcosina con Sar, L-serina con Ser, L-valina con Val, Lalanina con Ala, D-alanina con D-Ala, L-ácido aminobutírico con Abu, L-treonina con Thr y L-norvalina con Nva. Además, 5 como para un derivados de la ciclosporina del cual se substituye con azufre en lugar de un oxígeno carbonilo en el radical de aminoácido 7, el nombre del derivado puede ser ciclosporina 7-tioamida ó (7ψ8 CS-NH]ciclosporina, de acuerdo con diferentes referencias (Helv. Chim. Acta. 74:1953-1990,

10 1991; J.Org.Chem, 58: 673-677, 1993; J. Org. Chem. 59: 72497258, 1994). Hasta el momento, el posible desarrollo de la ciclosporina como un agente para el nuevo crecimiento de cabello, ha sido estudiado por muchos grupos de investigación. Particularmente, han sido ampliamente realizadas investigaciones que implican ensayos de nuevo crecimiento del cabello en animales, alopecia areata humana

(J. Am. Acad. Dermatol., 1990, 22:242-250), modelo de alopecia humana masculina (J. Am. Acad. Dermatol., 1990, 20 22:251-253 y Skin...

1. [D-2-metiltio-Sar3]ciclosporina A, para emplear como 5 agente promotor del crecimiento del cabello.