Derivados de benzsulfonamida según la fórmula I

Derivados de bencenosulfonamidas farmacéuticamente activos en calidad de inhibidores de proteínas Jun-quinasas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a benzsulfonamidas. Dichos derivados de sulfonamida son para ser utilizados en particular como compuestos farmacéuticamente activos. Además, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de sulfonamida. En particular, la presente invención se refiere a derivados de sulfonamida que son útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema inmunológico y neuronal. De manera específica, los derivados de sulfonamida de la presente invención muestran una actividad moduladora sustancial, en particular una actividad inhibidora de la función JNK (Jun-quinasa) o de las vías de JNK, respectivamente.

Antecedentes de la invención

La apoptosis es el nombre de las complejas contorsiones de la membranas y los orgánulos de una célula cuando sufre el proceso de la muerte celular programada. Durante dicho proceso, la célula activa un programa de suicidio intrínseco y sistemáticamente se destruye a sí misma. Puede observarse la siguiente serie de acontecimientos:

• La superficie celular comienza a ampollarse y a expresar señales profagocíticas. La célula apoptótica entera entonces se fragmenta en vesículas unidas a la membrana que son eliminadas de manera rápida y precisa por fagocitosis, de forma que el tejido circundante sufre daños mínimos.

• La célula entonces se separa de sus vecinas.

El núcleo también sufre un patrón característico de cambios morfológicos cuando comete el suicidio genético, la cromatina se condensa y se rompe específicamente en fragmentos de ADN.

La muerte celular neuronal desempeña un papel importante para asegurar que el sistema nervioso se desarrolle con normalidad. Parece que la muerte de neuronas en desarrollo depende del tamaño de la diana que inervan: es más probable que las células con menos compañeros sinápticos mueran que las que han formado múltiples sinapsis. Esto puede reflejar un proceso que equilibra el número relativo de neuronas pre- a postsinápticas en el sistema nervioso en desarrollo.

Aunque se ha supuesto que la muerte celular neuronal era apoptótica, sólo en fechas recientes se ha demostrado de manera concluyente que las neuronas en el cerebro de roedores en desarrollo sufren apoptosis, clasificada así por la morfología y la fragmentación del ADN. Puesto que la muerte celular durante el desarrollo evidentemente no es un proceso patológico, tiene sentido decir que las células realmente dejan de existir.

La muerte neuronal se produce a través de procesos apoptóticos o necróticos tras lesiones nerviosas traumáticas o durante enfermedades neurodegenerativas. Están surgiendo múltiples componentes como actores clave que desempeñan un papel para dirigir la muerte celular neuronal programada. Entre los componentes que conducen a la apoptosis neuronal se encuentran los miembros de la SAPK/JNK, que son una subfamilia de las MAP quinasas (MAPK).

Las células de mamífero responden a ciertos estímulos extracelulares activando cascadas de señalización que están mediadas por diversas proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK). A pesar de las diferencias en su respuesta a estímulos corriente arriba, las cascadas de MAP quinasas se organizan de una manera similar, que consiste en MAP quinasa quinasa quinasas (MAPKKK o MEKK), MAP quinasa quinasas (MAPKK o MKK) y MAP quinasas (MAPK). Las MAP quinasas son una amplia familia de quinasas que incluyen las c-Jun N-terminal quinasas (JNK), también denominadas "proteína quinasas activadas por estrés" (SAPK), así como quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) y p38 MAP quinasas. Cada una de estas tres subfamilias de MAP quinasas está implicada en al menos tres vías diferentes pero paralelas que transmiten la información activada por los estímulos externos. La vía de señalización de JNK es activada por la exposición de las células a estrés ambiental (como toxinas químicas, radiación, hipoxia y choque osmótico), así como por el tratamiento de las células con factores del crecimiento o citoquinas proinflamatorias (como el factor-alfa de necrosis tumoral (TNF-a) o la interleuquina-1-beta (IL-1ß).

Dos MAP quinasa quinasas (denominadas MKK o MAPKK), esto es MKK4 (denominada también JNKK1) y MKK7 (denominada también JNKK2), activan la JNK mediante una fosforilación dual de restos treonina y tirosina específicos localizados dentro de un motivo Thr-Pro-Tyr en el bucle de activación de la enzima, en respuesta a citoquinas y señales de estrés. Aún más corriente arriba en la cascada de señalización, se sabe que la MKK4 se activa a sí misma también mediante una MAP quinasa quinasa quinasa, MEKK1, a través de una fosforilación en los restos serina y treonina.

Cuando está activada, la JNK se une a la región N-terminal de dianas de factores de transcripción y fosforila los dominios de activación transcripcional, dando como resultado la sobrerregulación de la expresión de diversos productos génicos, que pueden conducir a la apoptosis, a respuestas inflamatorias o a procesos oncogénicos (1-5).

Las MAPKs (proteína quinasas activadas por mitógenos) son serina/treonina quinasas que son activadas por una fosforilación dual de los restos treonina y tirosina. En células de mamífero, existen al menos tres vías separadas pero paralelas que transmiten información generada por estímulos extracelulares a las MAPK. Dichas vías consisten en cascadas de quinasas que conducen a la activación de las ERK (quinasas reguladas de modo extracelular), las JNK (c-Jun N-terminal quinasas) y las p38/CSBP quinasas. Mientras que ambas vías JNK y p38 están implicadas en la transmisión de señales extramoleculares de tipo estrés, la vía de ERK es principalmente responsable de transducir señales mitogénicas/de diferenciación al núcleo celular.

Las cascadas de SAPK representan una subfamilia de la familia de proteína quinasas activadas por mitógenos, que son activadas por diferentes estímulos externos, incluyendo los daños en el ADN tras irradiación con UV, TNF-a, IL-1ß, ceramidas, estrés celular y especies de oxígeno reactivo, y tienen especificidades de sustrato diferenciadas. La transducción de señales mediante MKK4/JNK de MKK3/p39 produce la fosforilación de unos factores de transcripción inducibles, c-Jun y ATF2, que entonces actúan como homodímeros o heterodímeros para iniciar la transcripción de efectores corriente abajo.

La c-Jun es una proteína que forma homodímeros y heterodímeros (por ejemplo con c-Fos) para producir el complejo de transactivación AP, que es necesario para la activación de muchos genes (por ejemplo metaloproteinasas de matriz) implicados en la respuesta inflamatoria. Las JNK fueron descubiertas cuando se determinó que varios estímulos diferentes, como la luz UV y el TNF-a, estimulaban la fosforilación de c-Jun en restos serina específicos en el N-terminal de la proteína.

Se han identificado tres enzimas JNK diferenciadas como productos de los genes JNK1, JNK2 y JNK3, y se han identificado diez isoformas diferentes de JNK (3, 6, 7). JNK1 y 2 se expresan de manera ubicua en tejidos humanos, mientras que JNK3 se expresa de manera selectiva en el cerebro, el corazón y los testículos (7, 8, 9, 10). Cada isoforma se une a los sustratos con diferentes afinidades lo cual sugiere, in vivo, una regulación específica del sustrato de las vías de señalización por las diferentes isoformas de JNK.

En una publicación reciente de Xie X. et al. (Structure, 1998, 6(8):983-991) se ha sugerido que es necesaria la activación de vías de transducción de señales activadas por estrés para la apoptosis neuronal inducida por la retirada de NGF en células neuronales simpáticas de ganglios cervicales superiores (SCG) y PC-12 de rata. La inhibición de quinasas específicas, a saber MAP quinasa quinasa 3 (MKK3) y MAP quinasa quinasa 4 (MKK4), c-Jun (parte de la cascada de MKK-4) puede ser suficiente para bloquear la apoptosis (véase también Kumagae Y. et al., en Brain Res. Mol. Brain Res., 1999, 67(1):10-17, y Yang D.D. et al., en Nature, 1997, 389(6653):865-870). A las pocas horas de suprimir el NGF en las neuronas SCG, el c-Jun es altamente fosforilado y aumentan los niveles de proteínas. De forma similar, en células PC-12 de ratas a las que se les retira el NGF, JNK y p38 sufren una activación sostenida mientras que se inhiben las ERK. En coherencia...

1. Derivados de benzsulfonamida según la fórmula I

con sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereómeros, así como en forma de racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que

Ar¹ se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furilo, piridilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en "alquilo C₁-C₆", "(alquilo C₁-C₆)arilo", "(alquilo C₁-C₆)heteroarilo", "alquenilo C₂-C₆", "alquinilo C₂-C₆", grupos amino primarios, secundarios o terciarios, o restos amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi y trihalometilo,

R¹ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₆;

R² es hidrógeno, -COOR³, -CONR³R^3', OH, un alquilo C₁-C₄ sustituido con un grupo OH, un grupo hidrazido carbonilo, un sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio;

n es 0 ó 1;

Y es cualquiera de las aminas cíclicas que tienen las fórmulas generales

en las que L¹ y L² se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₄-C₈, que contienen opcionalmente 1-3 heteroátomos y que están opcionalmente condensados con arilo o heteroarilo; o L¹ y L² se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aril(alquilo C₁-C₆), heteroaril(alquilo C₁-C₆), -C(O)-OR³, -C(O)-R³, -C(O)-NR^3'R³, -NR^3'R³, -NR^3'C(O)R³, -NR^3'C(O)NR^3'R³, -(SO)R³, -(SO₂)R³, -NSO₂R³, -SO₂NR^3'R³,

con la condición de que cuando Y es piperidilo, L¹ y L² no pueden ser ambos H,

siendo R³ R^3' sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, arilo, heteroarilo, aril(alquiilo C₁-C₆), heteroaril(alquilo C₁-C₆);

en la que arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo y fenantrilo,

en la que heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo, y

o L¹ y L² tomados conjuntamente forman un grupo alquilo o heteroalquilo cíclico saturado de 4-8 miembros;

R⁶ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆) OH, halógeno, nitro, ciano, sulfonilo, oxo (=O), y

n' es un número entero de 0 a 4.

2. Un derivado de benzsulfonamida según la reivindicación 1, en el que Ar¹ es fenilo.

3. Un derivado de benzsulfonamida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar¹ se selecciona de un halogenofenilo, nitrofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo, piridilo, 3,4-dihidroxifenilo, tioxodihidropiridina o su tautómero, pirazol, R¹ es hidrógeno, n es 1.

4. Un derivado de benzsulfonamida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es una piperidina

siendo (R⁶)_n, L¹ y L² son como se definió anteriormente.

5. Un derivado de benzsulfonamida según la reivindicación 4, en el que R⁶ es H, L² es H, L¹ es -NHR³, siendo R³ un alquilo C₄-C₁₂ lineal o ramificado, preferiblemente un alquilo C₆-C₁₀, opcionalmente sustituido con un grupo ciclohexilo, o R³ es un grupo bencilo.

6. Un derivado de benzsulfonamida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado del grupo que consiste en:

4-cloro-N-(3-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)benzamida;

4-cloro-N-{4-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;

4-cloro-N-(4-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;

4-cloro-N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)benzamida;

4-cloro-N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)benzamida;

4-cloro-N-(3-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)benzamida;

4-cloro-N-{3-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]bencil}-benzamida;

4-cloro-N-(3-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-benzamida;

4-cloro-N-(4-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-benzamida;

4-cloro-N-(3-{[3-(hexilamino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)benzamida;

4-cloro-N-{4-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]- bencil}benzamida;

4-cloro-N-(3-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;

N-(4-{[4-(butilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarboxamida;

4-cloro-N-{4-[(3-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-pirrolidinil)sulfonil]-fenil]benzamida;

4-cloro-N-{4-[(3-{[2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)}-1-pirrolidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;

4-cloro-N-{3-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil]benzamida;

4-cloro-N-{3-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;

4-cloro-N-(4-{[3-(hexilamino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)benzamida;

4-cloro-N-{4-[(4-{3-[{trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}benzamida;

4-cloro-N-(4-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;

N-{3-[(4-anilino-1-piperidinil)sulfonil]fenil}-4-clorobenzamida;

4-cloro-N-(3-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;

4-cloro-N-(4-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;

4-cloro-N-{3-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}benzamida;

4-cloro-N-{4-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;

4-cloro-N-{3-[(3-{4-[(trifluorometil)bencil]amino}-1-pirrolidinil)sulfonil]-bencil]benzamida;

4-cloro-N-(4-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}bencil)-benzamida;

N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-2-hidroxinicotinamida;

N-(3-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-2-hidroxinicotinamida;

2-hidroxi-N-{3-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}nicotinamida;

2-hidroxi-N-{4-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil]nicotinamida.

7. Derivado de benzsulfonamida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como medicamento.

8. Uso de un derivado de benzsulfonamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neuronal seleccionado de epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades retinianas, lesiones de la médula espinal, esclerosis múltiple, traumatismo craneal e isquemia, una enfermedad autoinmunológica seleccionada de enfermedad del intestino inflamatoria (IBD), artritis reumatoide, asma, choque séptico, rechazo de transplantes, un cáncer seleccionado de cáncer de mama, colorrectal, pancreático, ovárico, de próstata, testicular, hepático, de riñón, de pulmón, una enfermedad cardiovascular que incluye ictus, arteriosclerosis, infarto de miocardio, lesiones por reperfusión miocárdicas, y un trastorno isquémico que incluye lesiones por reperfusión de corazón, renales, de riñón y de cerebro, insuficiencia renal.

9. Uso de un derivado de sulfonamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para la modulación de la vía de JNK, que es adecuado para su uso para tratar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades retinianas, las lesiones de la médula espinal, la esclerosis múltiple, el traumatismo craneal, la epilepsia y los ataques, los ictus cerebrales isquémicos y hemorrágicos, el asma, el rechazo de transplantes, los procesos inflamatorios, como la enfermedad del intestino inflamatoria (IBD), los trastornos de erosión de cartílagos y huesos, la artritis reumatoide, el choque séptico, los cánceres de mama, colorrectal, pancreático, de próstata, testicular, de ovario, de pulmón, hepático y de riñón, la arteriosclerosis, la reestenosis, el ictus, la isquemia, la isquemia cerebral y el infarto de miocardio.

10. Uso según la reivindicación 9 para el tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la expresión o la actividad anómala de JNK.

11. Uso según la reivindicación 10 para el tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la expresión o la actividad anómala de JNK2 y/o JNK3.

12. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de benzsulfonamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Proceso para la preparación de un derivado de benzsulfonamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que una sulfonamida (XIX)

en la que Ar¹, R¹, R² y n son como se definió anteriormente, e Y es una pirrolidin-3-ona o una piperidin-4-ona, se somete a una aminación reductora utilizando una amina H₂N-R³ con R³ como se definió anteriormente.

14. Proceso según la reivindicación 13, en el que se realizan las siguientes etapas:

15. Un proceso según la reivindicación 13, en el que se realizan las siguientes etapas:

16. Un proceso según la reivindicación 13, en el que se realizan las siguientes etapas:

17. Compuestos de sulfonamida (XIX)

en la que

Ar¹ se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furilo, piridilo;

R¹ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₆;

R² es hidrógeno, -COOR³, -CONR³R^3', OH, un alquilo C₁-C₄ sustituido con un grupo OH, un grupo hidrazido carbonilo, un sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio;

n es 0 ó 1; e

Y es una pirrolidin-3-ona o una piperidin-4-ona.