Composición farmacéutica que comprende cantidades efectivas de:

(a)pravastatina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

(b)fenofibrato; y

(c)bicarbonato sódico en una cantidad para conferir un pH inferior a 9 cuando se disuelve /o se dispersa en agua

Composiciones farmacéuticas de liberación controlada estables que contienen fenofibrato y pravastatina.

La presente invención se refiere a una nueva preparación farmacéutica que resulta útil en el tratamiento de la hipercolesterolemia y/o la hiperlipidemia. Se dan a conocer formas de dosis que comprenden estatinas y fibrato. En particular, la invención se refiere a una forma de dosis unitaria que comprende una mezcla de pravastatina y fenofi- brato.

La presente invención se refiere a una forma de dosis estabilizada que comprende pravastatina. En particular la pravastatina está estabilizada mediante el mezclado y/o la granulación de la pravastatina con una sustancia alcalina como portador que proporciona un pH inferior a 9 a una dispersión acuosa y/o a la disolución de dicha composición.

La sustancia alcalina es el bicarbonato sódico.

La presente invención también da a conocer una forma de dosis unitaria que libera pravastatina o sus sales famacéuticamente aceptables y el fenofibrato de un modo controlado predefinido. La formulación se caracteriza in vivo de tal modo que el valor absoluto de las diferencias entre el tiempo para alcanzar la máxima concentración del ácido fenofíbrico (el metabolito activo del fenofibrato) y de la pravastatina (T_max) después de la administración de una sola dosis es de por lo menos 1,5 horas, ventajosamente de por lo menos 2 horas.

Antecedentes de la invención

La hipercolesterolemia es el principal participante en el desarrollo de las enfermedades ateroscleróticas en general y de la enfermedad coronaria del corazón en particular. El riesgo de la progresión del proceso arteriosclerótico a enfermedad coronaria del corazón aumenta progresivamente con el incremento en los niveles totales de colesterol sérico, colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) y triglicéridos tanto a niveles individuales como a niveles poblacionales. Los fármacos utilizados en el tratamiento de la hipercolesterolemia pertenecen principalmente a la familia de las estatinas y los fibratos.

La familia de los fármacos estatinas también denominada inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coencima A (HMG-CoA) reductasa son inhibidores reversibles de la enzima microsomal HMG-CoA reductasa, que convierte al mevalonato de HMG-CoA que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La inhibición de la HMG-CoA reductasa por las estatinas disminuye los niveles intracelulares de biosíntesis de colesterol, lo que conduce a continuación a la producción positivamente regulada por transcripción de HMG-CoA reductasa microsomal en los receptores LDL de la superficie celular.

A continuación, el colesterol adicional es proporcionado a las células por síntesis de novo y por adquisición, mediada por receptor, de colesterol-LDL de la sangre. Se reinicia así la homeostasis intracelular del colesterol en los tejidos extrahepáticos, pero tiene poco efecto sobre el equilibrio general del colesterol (Clin. Phamacokinet., 32(5):403-425 mayo 1997).

Las moléculas más importantes de la familia de las estatinas son: pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina y lovastatina. Difieren en sus propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas.

La pravastatina sódica produce su efecto reductor de los lípidos de dos modos. En primer lugar como consecuencia de la inhibición reversibles de la actividad HMG-CoA reductasa, que produce reducciones modestas en los acúmulos intracelulares de colesterol. Esto produce un incremento en el número de receptores LDL en la superficie celular e incrementa el catabolismo mediado por receptor y la eliminación del LDL circulante. En segundo lugar, la pravastatina inhibe la producción de LDL mediante la inhibición de la síntesis hepática de las proteínas de muy baja densidad (VLDL), las precursoras de la LDL.

La pravastatina ralentiza la progresión de la aterosclerosis en los humanos y puede tener efectos beneficiosos en la estabilización de las placas, mejorando la disfunción arterial, disminuyendo la formación de trombos plaquetarios, mejorando la actividad fibrinolítica y reduciendo la incidencia de la isquemia miocárdica transitoria.

El fenofibrato pertenece a otra clase de agentes hipocolesterolémicos: los fibratos. Los efectos modificadores de los lípidos del fenofibrato están mediados por vía de los receptores activado por la proliferación de los peroxisomas (PPAR).

El fenofibrato o p-(4-clorobenzoil)-fenoxi isobutirato isopropil éster es de utilidad en el tratamiento de los pacientes adultos con niveles muy elevados de triglicéridos séricos y/o niveles de colesterol. La dosis diaria habitual está comprendida entre 100 y 300 mg que se administran en una o dos dosis. El fenofibrato absorbido como ácido fenofibrico, resultante de la hidrólisis del fenofibrato, está extensamente unido a la albúmina del plasma. La vida media en plasma es de 20 horas. El ácido fenofíbrico se excreta predominantemente en la orina, principalmente como el conjugado glucurónido, pero también como la forma reducida del ácido fenofíbrico y sus glucuronidos.

El fenofibrato reduce los niveles de colesterol total en plasma (TC), el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C), los triglicéridos (TG) y el colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) e incrementa los niveles de colesterol de lipoproteína de elevada densidad (HDL-C) y apolipoproteína (Apo) AI y Apo AII en los pacientes con dislipidemia.

El fenofibrato también reduce los niveles plasmáticos de fibrinógeno tanto en individuos normolipidémicos como en los que presentan dislipidemia, y es significativamente más efectivo en esta reducción que la simvastatina, atorvastatina o pravastatina. Esto es significativo ya que los niveles elevados de fibrinógeno e inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) están asociados con un riesgo incrementado de aterosclerosis y enfermedad coronaria cardíaca (CHD).

El fenofibrato ha demostrado una actividad muy importante en la reducción de los niveles del marcador de inflamación la proteína C reactiva (CRP). Se ha reconocido que la proteína C reactiva tiene un efecto negativo sobre la evolución de la patogénesis de la aterosclerósis, de la arteriosclerosis y de las enfermedades coronarias cardíacas.

Aunque la pravastatina y el fenofibrato solos han demostrado su capacidad para reducir los niveles de colesterol en gran número de pacientes con hipercolesterolemia, todavía existe un importante número de pacientes que no logra alcanzar los niveles de colesterol deseados. Es más, el número de pacientes que no logran alcanzar los niveles deseados de colesterol aumentó dramáticamente cuando las guías de límites superiores de colesterol se redujeron de 250 mg/dl a 200 mg/dl. Esta situación empeorará todavía más ya que la tendencia actual es a reducir estos límites todavía más a menos de 150 mg/dl. Los pacientes con una incrementada dificultad en reducir sus elevados niveles de colesterol comprenden aunque no de modo limitante los pacientes diabéticos, los pacientes con síndrome metabólico y los pacientes con hiperlipidemia severa mixta. Para todos estos pacientes, sería definitivamente beneficiosa una combinación de estatina y fibrato con el fin de normalizar su nivel de colesterol.

Mientras tales combinaciones serían muy efectivas para reducir los niveles de colesterol, se debe recordar que la coadministración de estatina y fibrato no deja de presentar serios efectos secundarios potenciales que pueden conducir a la muerte del paciente. Por consiguiente, se recuerda que la coadministración de la estatina cerivastatina (Baycol®) con el fibrato gemfibrozil fue responsable de la muerte de diez pacientes. Esta situación obligó a la Food and Drug Administration estadounidense a prohibir la utilización de dicha combinación. En la presente invención se ha superado este problema mediante el control de la liberación de la estatina (pravastatina) y del fibrato (fenofibrato) de modo que las concentraciones máximas en sangre de cada uno de los fármacos no aparecen a aproximadamente el mismo tiempo después de la administración. En particular los valores absolutos de las diferencias entre los tiempos para alcanzar los niveles plasmáticos de máxima concentración (T_max) de ácido fenofíbrico y pravastatina después de la administración de una sola dosis es de por lo menos 2 horas.

Con el fin de incrementar la seguridad del producto combinado es esencial que los dos componentes (Fibrato y Estatina) se tomen a tiempos predefinidos muy precisos. En el...

1. Composición farmacéutica que comprende cantidades efectivas de:

2. Composición según la reivindicación 1, que contiene además una sustancia de entre el grupo de vitaminas, minerales, nutrientes y mezclas de los mismos.

3. Composición según la reivindicación 2, en la que el derivado de vitamina es ácido fólico, vitamina B6 o vitamina B12 o una mezcla de dos o más de estas vitaminas.

4. Composición según la reivindicación 1, que contiene además entre 0,05 y 100 mg de ácido fólico.

5. Composición según la reivindicación 1, que contiene una cantidad de fenofibrato comprendida entre 5 y 300 mg, ventajosamente entre 25 mg y 200 mg.

6. Composición según la reivindicación 1, que contiene una cantidad de pravastatina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprendida entre 5 mg y 120 mg.

7. Composición según la reivindicación 1, que contiene una cantidad de pravastatina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprendida entre 10 mg y 80 mg.

8. Composición oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en forma de cápsula de gelatina dura, o de hipromelosa o de cualquier otra cápsula farmacéuticamente aceptable.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el producto de combinación se presenta en forma de comprimido.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el fenofibrato está presente en forma de una pasta semisólida.

11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el fenofibrato está disuelto y/o disperso en un poliglicérido.

12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el fenofibrato se encuentra presente en forma micronizada.

13. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el fenofibrato micronizado está recubierto sobre un portador hidrosoluble.

14. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el fenofibrato está comicronizado con un surfactante.

15. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el fenofibrato está mezclado y/o granulado con un surfactante.

16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un agente antioxidante.

17. Composición según la reivindicación 16, en la que el antioxidante es seleccionado de entre ácido ascórbico, derivados de ácido ascórbico, vitamina E, derivados de vitamina E, propilgalato, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, sulfito.

18. Composición según la reivindicación 16, en la que el antioxidante es el palmitato de ascorbilo.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque puede ser administrada por la mañana o por la noche.

20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que resulta útil para el tratamiento de la hipercolesterolemia y/o la hiperlipidemia.

21. Utilización de pravastatina y/o de una sal aceptable de la misma, fenofibrato y bicarbonato sódico para la preparación de una composición para el tratamiento de la hipercolesterolemia y/o la hiperlipidemia con bajo riesgo de efectos secundarios.