Uso de una fuente de un polipéptido comprendiendo un epítopo de célula T restringido de MHC de clase I y/o MHC de clase II de zona pelúcida nativo o una variante immunológicamente activa del mismo para la producción de un medicamento para su uso en un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer ovárico y/o la metástasis del mismo en un humano

Composición farmacéutica para tratar o prevenir el cáncer de ovarios.

Campo de la invención

La presente invención se encuentra en el campo del tratamiento terapéutico y profiláctico del cáncer ovárico y de la metástasis del mismo. Más específicamente, la invención se refiere a polipéptidos inmunogénicos comprendiendo al menos una parte de una proteína asociada a células de tejido ovárico o variantes immunológicamente activas de la misma y a ácidos nucleicos codificando tales polipéptidos. Tales polipéptidos y secuencias de ácidos nucleicos se pueden utilizar en vacunas y composiciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico y profiláctico del cáncer ovárico y de la metástasis del mismo.

Antecedentes de la invención

El cáncer ovárico es el octavo tipo de cáncer más común entre mujeres. La American Cancer Society estima que aproximadamente 22.220 casos nuevos de cáncer ovárico se diagnosticarán en los Estados Unidos durante 2005. El cáncer ovárico representa aproximadamente el 3% de todos los cánceres en mujeres. Puesto que muchos cánceres ováricos no pueden detectarse temprano en su desarrollo, estos constituyen un número desproporcionado de cánceres fatales, siendo responsables de casi la mitad de las muertes por cáncer del tracto genital femenino; más muertes que cualquier otro cáncer de un órgano reproductor. En las mujeres más mayores hay un riesgo mayor. Más de la mitad de las muertes por cáncer ovárico ocurre entre mujeres de entre 55 y 74 años de edad. Aproximadamente un 25% de las muertes por cáncer ovárico ocurre entre mujeres de entre 35 y 54 años de edad.

Los tratamientos principales para el cáncer ovárico son cirugía, quimioterapia, y terapia de radiación. Se usan combinaciones de estos tratamientos para tratar el cáncer ovárico.

La cirugía es el tratamiento inicial usual para las mujeres diagnosticadas de cáncer ovárico. Los ovarios, las trompas de Falopio, el útero, y el cérvix son normalmente extraídos. La actuación durante la cirugía (para averiguar si el cáncer se ha extendido) implica generalmente extraer ganglios linfáticos, muestras de tejido del diafragma y otros órganos en el abdomen, y fluido del abdomen. Si el cáncer se ha extendido, el cirujano normalmente retira tanto del cáncer como sea posible. Esto reduce la cantidad de cáncer que se tendrá que tratar más tarde con quimioterapia o con terapia de radiación.

La quimioterapia consiste en el uso de fármacos para matar células cancerosas. La quimioterapia se puede llevar a cabo para destruir cualquier célula cancerígena que pueda permanecer en el cuerpo después de la cirugía, para controlar el crecimiento del tumor, o para aliviar los síntomas de la enfermedad. Muchos fármacos usados para tratar el cáncer ovárico se introducen por vía intravenosa o directamente en el abdomen a través de un catéter.

La terapia de radiación, también llamada radioterapia, implica el uso de rayos de gran energía para matar las células cancerosas. La terapia de radiación afecta a las células cancerosas sólo en el área tratada. La radiación puede originarse mediante una máquina o las mujeres reciben un tratamiento llamado terapia intraperitoneal en el cual la radiactividad se da directamente en el abdomen a través de un catéter.

Decidir sobre un tipo de tratamiento en particular se basa típicamente en una variedad de parámetros de pronósticos y marcadores [Fitzgibbons, et al. (2000) Arch. Pathol. Lab. Med. 124:966-978; Hamilton y Piccart (2000) Ann. Oncol. 11: 647-663)], incluyendo los marcadores de predisposición genéticos BRCA-1 y BRCA-2 [Robson (2000) J. Clin. Oncol. 18:113sup-118sup].

Aunque muchos pacientes de cáncer ovárico son tratados de forma eficaz, todas las terapias corrientes pueden inducir efectos secundarios serios, los cuales disminuyen la calidad de vida. Por otra parte, aproximadamente el 85% de los pacientes que se ha tratado eficazmente con quimioterapia basada en platino y paclitaxel, incluyendo las respuestas completas, recaen en un periodo de dos años tras el tratamiento.

La identificación de objetivos terapéuticos nuevos es esencial para mejorar el tratamiento corriente de los pacientes de cáncer ovárico. Los últimos avances en medicina molecular han aumentado el interés por los antígenos de superficie celular específicos del tumor que podrían servir como objetivos para varias estrategias inmunoterapéuticas o de moléculas pequeñas.

Entre los diferentes elementos del sistema inmunológico, los linfocitos T son probablemente los más adeptos para reconocer y eliminar células expresando antígenos extraños o asociados al tumor. Los Linfocitos T Citotóxicos (CTLs) expresan el marcador de superficie celular CD8 y están especializados en inducir la lisis de las células objetivo con las cuales éstas reaccionan a través de las vías perforina/granzima y/o Fas/Fas-L. El receptor de células T (TCR) para el antígeno de CTLs se enlaza con un complejo molecular en la superficie de la célula objetivo formada por residuos de péptidos pequeños (8-11) derivados a partir de antígenos procesados extraños o asociados al tumor, los cuales se asocian con moléculas de clase I de complejo de mayor histocompatibilidad (MHC).

El otro subconjunto más importante de células T, linfocitos T auxiliares (HTLs o células T auxiliares), se caracteriza por la expresión de marcador de superficie CD4. Las células T auxiliares reconocen péptidos ligeramente más grandes (11-20 residuos), también derivados de antígenos extraños o asociados al tumor, pero en el contexto de las moléculas MHC de clase II, las cuales sólo se expresan por células presentando antígenos especializadas (APCs) tales como linfocitos B, macrófagos y células dendríticas (DCs).

Como consecuencia de la estimulación TCR de CTLs y HTLs naives mediante complejos de péptidos/MHC en APCs, la células CTLs maduras dentro de células asesinas efectivas capaces de lisar células (tumorales) que expresan el correspondiente complejo peptídico/MHC de clase I. Los HTLs activados amplifican las respuestas de CTL haciendo los APCs más eficaces a la hora de estimular los CTLs naives y produciendo linfoquinas que estimulan la maduración y la proliferación de CTLs. El efecto potenciador de las células T auxiliares ocurre en ambos órganos linfoides secundarios donde se inicia la respuesta inmunitaria y en el sitio tumoral donde las respuestas de CTL necesitan mantenerse hasta que las células tumorales se hayan eliminado. Así, uno prediría que las vacunas deberían estimular tanto los CTLs como los HTLs reactivos tumorales para generar una inmunidad antitumoral eficaz.

Los antígenos adecuados para las estrategias inmunoterapéuticas para el tratamiento del cáncer deberían expresarse en gran medida en tejidos cancerosos y de forma ideal no en tejidos adultos normales. La expresión en tejidos que son dispensables para la vida, no obstante, puede ser aceptable.

Hasta el momento se han descrito varios antígenos adecuados para estrategias inmunoterapéuticas en el tratamiento de tumores ováricos, incluyendo MUC1, CTs, SP17 y Her2/neu.

La mucina polimórfica epitelial (MUC1) es una proteína de transmembrana, presente en la superficie apical de células epiteliales glandulares. Está frecuentemente sobreexpresada en el cáncer ovárico (en más del 90% de los cánceres ováricos), y muestra típicamente un patrón de glicosilación alterada, dando como resultado una molécula antigénicamente diferente. La MUC1 está en ensayos clínicos tempranos como un objetivo de vacuna [Gilewski, et al. (2000) Clin. Cancer Res. 6:1693-1701; Scholl, et al. (2000) J. Immunother. 23:570-580], La proteína expresada del tumor es frecuentemente detectable como marcador tumoral en la circulación [cf. Bon, et al. (1997) Clin. Chem. 43:585-593],

Una única clase de antígenos de diferenciación, los antígenos de cáncer/testículo (CT), no se expresa en tejidos normales salvo en el testículo y, en algunos casos, la placenta. Este hecho hace de los antígenos CT atractivos objetivos para la inmunoterapia específica del cáncer. La función de la mayoría de los antígenos CT es actualmente desconocida. Tammela it et al. [Tamella it, et al. (2004) Cancer Immunity 4:10-21] demostró que SCP-1, un antígeno CT con un papel conocido en el desarrollo del gameto, se expresa en un 15% de los casos de cáncer ovárico. Se sugerió que debido a su expresión restringida en tejidos normales y su expresión...

1. Uso de una fuente de un polipéptido comprendiendo un epítopo de célula T restringido de MHC de clase I y/o MHC de clase II de zona pelúcida nativo o una variante immunológicamente activa del mismo para la producción de un medicamento para su uso en un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer ovárico y/o la metástasis del mismo en un humano.

2. Uso según la reivindicación 1, donde el método de tratamiento es un método de tratamiento terapéutico.

3. Uso según la reivindicación 1, donde el método de tratamiento es un método para prevenir la metástasis y/o la recurrencia del cáncer ovárico.

4. Uso según la reivindicación 3, donde el método se combina con ovoforectomia, terapia de radiación v/o quimioterapia.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha fuente de un polipéptido comprende una cantidad eficaz de un polipéptido inmunogénico seleccionado a partir de proteínas de la Zona Pelúcida, homólogos de las mismas y fragmentos immunológicamente activos de dichas proteínas y homólogos de las mismas; o una secuencia de ácidos nucleicos codificando dicho polipéptido inmunogénico.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha fuente de un polipéptido comprende una cantidad eficaz de un polipéptido inmunogénico seleccionado a partir de hZP1, hZP2, hZP3, hZP4, homólogos de los mismos y fragmentos immunológicamente activos de dichas proteínas y homólogos de las mismas; o una secuencia de ácidos nucléicos codificando dicho polipéptido inmunogénico.

7. Uso según la reivindicación 6, donde dicho polipéptido inmunogénico se selecciona a partir de hZP2, homólogos del mismo y fragmentos immunológicamente activos de dicha proteína y homólogos de la misma.

8. Uso según la reivindicación 6, donde dicho polipéptido inmunogénico se selecciona a partir de hZP3. homólogos del mismo y fragmentos immunológicamente activos de dicha proteína y homólogos de la misma.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde dicha fuente de un polipéptido comprende una cantidad eficaz de fragmentos de polipéptido inmunogénico, dichos fragmentos de polipéptido estando seleccionados a partir de fragmentos de proteína de la Zona Pelúcida nativa y/o homólogos de la misma, dichos fragmentos teniendo entre 18 y 45 aminoácidos de longitud; o secuencias de ácidos nucleicos codificando dichos fragmentos de poli- péptido.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde dicha fuente de un polipéptido comprende una cantidad eficaz de uno o más polipéptidos inmunogénicos diferentes, dicho uno o más polipéptidos inmunogénicos en conjunto comprendiendo al menos un 50%, más preferiblemente al menos un 70%, de los epítopos de unión de MHC clase I y MHC de clase II restringidos comprendidos en una glicoproteína de ZP nativa; homólogos de dichos uno o más polipéptidos inmunogénicos; o una o más secuencias de ácidos nucleicos codificando dichos polipéptidos u homólogos de los mismos.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde dicha fuente de un polipéptido comprende una cantidad eficaz de un polipéptido inmunogénico comprendiendo al menos un 50%, más preferiblemente al menos un 70% del esqueleto de aminoácido completo de una glicoproteína de ZP nativa; un homólogo de dicho polipéptido inmunogénico; o una secuencia de ácidos nucleicos codificando dichos polipéptidos u homólogos de los mismos.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde dicha fuente de un polipéptido comprende una cantidad eficaz de una pluralidad de diferentes fragmentos de polipéptidos de superposición de una glicoproteína de ZP nativa, dichos diferente fragmentos de polipéptidos de superposición teniendo entre 18 y 60 aminoácidos de longitud y los cuales en conjunto comprenden al menos un 50%, más preferiblemente al menos un 70%, del esqueleto de aminoácido completo de dicha glicoproteína ZP nativa; homólogos de dicho fragmentos de polipéptidos; o una o más secuencias de ácidos nucléicos codificando dichos fragmentos de polipéptido u homólogos de los mismos.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el polipéptido es glicosilado.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polipéptido comprende un patrón de glicosilación similar al de la correspondiente glicoproteína de ZP nativa o fragmento de la misma.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el método comprende la administración, preferiblemente la coadministración, de al menos un adyuvante.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el humano es una mujer joven o premenopausica.

17. Composición farmacéutica comprendiendo una fuente de un polipéptido tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para el uso en un método de tratamiento terapéutico y/o profiláctico para el cáncer ovárico y/o la metástasis del mismo en un humano.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17. donde el método de tratamiento es un método para prevenir la metástasis y/o la recurrencia del cáncer ovárico.

19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, donde el método se combina con ovoforectomía, terapia de radiación v/o quimioterapia.

20. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17-18 comprendiendo un adyuvante.

21. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde el polipéptido inmunogénico es hZP2, un homólogo del mismo o un fragmento immunológicamente activo de dicha proteína u homólogo de la misma.

22. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde el polipéptido inmunogénico es hZP3, un homólogo del mismo o un fragmento immunológicamente activo de dicha proteína u homólogo de la misma.