COMBINACIONES QUE COMPRENDEN AGENTES ANTIMUSCARINICOS Y CORTICOSTEROIDES.

Una combinación que comprende: (a) un corticosteroide y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos que es 3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.

2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o poli-valente

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07023760.

Solicitante: LABORATORIOS ALMIRALL, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: RYDER, HAMISH, GRAS ESCARDO,JORDI, LLENAS CALVO,JESUS, ORVIZ DIAZ,PIO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 31 de Mayo de 2005.

Fecha Concesión Europea: 13 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/137 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/167 A61K 31/00 […] › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
  • A61K31/439 A61K 31/00 […] › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.

Clasificación PCT:

  • A61K31/439 A61K 31/00 […] › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61K31/573 A61K 31/00 […] › sustituidos en posición 21, p. ej. cortisona, dexametasona, prednisona o aldosterona.
  • A61K31/58 A61K 31/00 […] › que contienen heterociclos, p. ej. aldosterona, danazol, estanozolol, pancuronium, digitogenina (digitoxina A61K 31/704).
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P11/06 A61P […] › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P11/08 A61P 11/00 […] › Broncodilatadores.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

COMBINACIONES QUE COMPRENDEN AGENTES ANTIMUSCARINICOS Y CORTICOSTEROIDES.

Fragmento de la descripción:

Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y corticosteroides.

La presente invención se refiere a nuevas combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con corticosteroides y a su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios.

Fundamento de la invención

Los corticosteroides y los agentes antimuscarínicos, en particular los antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, son dos clases de fármacos útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Aunque los corticosteroides y los agentes antimuscarínicos pueden ser terapias eficaces, existe la necesidad clínica de terapias para el asma y la EPOC que tengan una acción potente y selectiva y que tengan un ventajoso perfil de acción.

Se sabe que ambas clases de fármacos pueden usarse en combinación. Las solicitudes de patentes internacionales WO0178736, WO0178739, WO/0178741, WO/0178743, WO/0236106 y WO/0247667 describen algunos ejemplos de dichas combinaciones.

Se sabe que las combinaciones de fármacos en las que los ingredientes activos actúan por una ruta fisiológica diferente son terapéuticamente útiles. Frecuentemente, la ventaja terapéutica se debe a que la combinación puede conseguir un efecto terapéuticamente útil usando concentraciones inferiores de cada componente activo. Esto permite minimizar los efectos secundarios de la medicación. Por tanto, la combinación puede ser formulada de modo que cada ingrediente activo esté presente a una concentración que sea subclínica en células distintas de las células diana. La combinación, no obstante, es terapéuticamente eficaz en las células diana que responden a ambos ingredientes.

Descripción de la invención

Sorprendentemente, puede observarse un efecto terapéutico inesperadamente beneficioso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas del tracto respiratorio si se usa un agente antimuscarínico de fórmula (I) con uno o más corticosteroides. En vista de este efecto las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en dosis más pequeñas que las que se emplearían en el caso de los compuestos individuales usados en monoterapia del modo usual, aunque reteniendo una fuerte actividad en el tracto respiratorio.

La presente invención por consiguiente proporciona una combinación que comprende: (a) un corticosteroide y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos que es 3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o poli-valente.

Ejemplos de aniones farmacéuticamente aceptables de ácidos mono- o poli-valentes son los aniones derivados de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido maleico. Además, pueden usarse mezclas de los ácidos antes mencionados.

Típicamente el antagonista de los receptores M3 muscarínicos es bromuro de 3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.

Típicamente la combinación contiene el(los) ingrediente(s) activo(s) (a) y (b) que forman parte de una sola composición farmacéutica.

Para evitar dudas, la expresión 3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano se entiende que abarca las sales en forma disociada, parcialmente disociada o no disociada, por ejemplo en solución acuosa. Las diferentes sales del compuesto pueden presentarse en forma de solvatos, es decir, en forma de hidratos y todas estas formas están también dentro del alcance de la presente invención. Además las diferentes sales y solvatos del compuesto pueden presentarse en forma amorfa o en forma de diferentes polimorfos dentro del alcance de la presente invención.

También se proporciona un producto que comprende: (a) un corticosteroide y (b) un antagonista de M3 de la invención como una preparación combinada parar uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente humano o animal. Típicamente el producto es para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que es asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hiperreactividad bronquial o rinitis.

La presente invención proporciona además el uso de: (a) un corticosteroide y (b) un antagonista de M3 de la invención para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria en un paciente humano o animal.

También se proporciona el uso de: (b) un antagonista de M3 de la invención para la preparación de un medicamento, para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un corticosteroide para el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria en un paciente humano o animal.

También se proporciona el uso de: (a) un corticosteroide para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria en un paciente humano o animal por co-administración simultánea, concurrente, separada o secuencial con (b) un antagonista de M3 de la invención.

Típicamente dicha enfermedad respiratoria es asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Preferiblemente dicho paciente es un ser humano.

También se proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) un corticosteroide y (b) un antagonista de M3 de la invención en asociación con (c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un kit que comprende (b) un antagonista de M3 de la invención junto con instrucciones para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un corticosteroide, para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece o es susceptible a dicha enfermedad respiratoria.

Además se proporciona un envase que comprende: (b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un corticosteroide para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria.

También se proporciona una combinación, producto, kit o envase como se ha descrito anteriormente, en donde dicha combinación, producto, kit o envase comprende además: (c) otro compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b) ß2-agonistas, (c) antagonistas de leucotrienos D4, (d) inhibidores de egfr-quinasa, (e) inhibidores de p38-quinasa y (f) agonistas de los receptores NK1 para su uso simultáneo, separado o secuencial. Típicamente el compuesto activo adicional (c) se selecciona del grupo que consiste en: (a) inhibidores de PDE IV y (b) ß2-agonistas.

Es una realización de la presente invención que la combinación, el producto, el kit o el envase comprenda (b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un corticosteroide, como únicos compuestos activos.

También es una realización de la presente invención el uso de b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un corticosteroide sin ningún otro compuesto activo para la preparación de un medicamento para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3 en un paciente humano o animal.

Los corticosteroides preferidos para ser usados en las combinaciones de la invención son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, famesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato-propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato...

 


Reivindicaciones:

1. Una combinación que comprende: (a) un corticosteroide y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos que es 3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o poli-valente.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antagonista de los receptores M3 muscarínicos (b) es bromuro de 3(R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el corticosteroide se selecciona del grupo que comprende dexametasona, budesonida, beclometasona, triamcinolona, mometasona, ciclesonida, fluticasona, flunisolida, fosfato sódico de dexametasona y sus ésteres, así como el éster (S)-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17ß-carbotioico.

4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el corticosteroide se selecciona del grupo que comprende budesonida y dipropionato de beclometasona.

5. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el corticosteroide es budesonida.

6. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el corticosteroide es dipropionato de beclometasona.

7. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una sola composición farmacéutica.

8. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además: (c) otro compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b) ß2-agonistas, (c) antagonistas de leucotrienos D4, (d) inhibidores de egfr-quinasa, (e) inhibidores de p38-quinasa y (f) agonistas de los receptores NK1.

9. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto activo (c) se selecciona del grupo que consiste en (a) inhibidores de PDE IV y (b) ß2-agonistas.

10. Uso de (a) un corticosteroide como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se han definido en la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento, para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo M3 en un paciente.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad respiratoria es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

12. Un producto que comprende: (a) un corticosteroide como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se han definido en la reivindicación 1 ó 2, en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.

13. Un producto de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende además un compuesto activo (c) como se han definido en la reivindicación 8 ó 9.

14. Un kit que comprende: (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2, junto con instrucciones para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con: (a) un corticosteroide como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece o es susceptible a una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.

15. Un kit de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además un compuesto activo (c), como se ha definido en la reivindicación 8 ó 9.

16. Un envase que comprende: (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2 y (a) un corticosteroide como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.

17. Un envase de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además un compuesto activo (c), como se ha definido en la reivindicación 8 ó 9.

18. Uso de (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento, para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un corticosteroide como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.

19. Uso de (a) un corticosteroide como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para la preparación de un medicamento, para su uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria como se ha definido en la reivindicación 10 u 11.


 

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