Virus vaccinia Ankara modificado recombinante que codifica antígeno HER-2 en combinación con un taxano para uso en el tratamiento del cáncer.

Una combinación de un virus vaccinia Ankara modificado (MVA) recombinante que codifica un polipéptido que comprende un antígeno HER-2 y/o un epítopo del mismo,

y una dosis tumoricida de un taxano.

Virus vaccinia Ankara modificado recombinante que codifica antígeno HER-2 en combinación con un taxano para uso en el tratamiento del cáncer

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a virus MVA recombinantes que codifican el antígeno HER-2 asociado al tumor, en combinación con taxanos, para uso en el tratamiento de cánceres.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Virus vaccinia Ankara modificado (MVA) está relacionado con el virus vaccinia, un miembro de los géneros Orthopoxvirus, en la familia de Poxviridae. MVA fue generado por 516 pasajes en serie sobre fibroblastos de embrión de pollo de la cepa Ankara del virus vaccinia (CVA) (para revisión, véase Mayr, A., et al. Infection 3, 6-14 (1975) ) . Como consecuencia de estos pasajes a largo plazo, el genoma del virus MVA resultante tenía aproximadamente 31 kilobases de su secuencia genómica suprimidas y, por lo tanto, fue descrito como altamente restringido a células huésped para la replicación a células aviares (Meyer, H. et al., J. Gen. Virol. 72, 1031-1038 (1991) ) . Se ha demostrado en una diversidad de modelos animales que el MVA resultante era significativamente avirulento (Mayr, A. y Danner, K., Dev. Biol. Stand. 41: 225-34 (1978) ) . Adicionalmente, esta cepa de MVA ha sido sometida a ensayo en ensayos clínicos como una vacuna para inmunizar contra la enfermedad de la viruela humana (Mayr et al., ZBI. Bakt. Hyg. I, Abt. Org. B 167, 375-390 (1987) ; Stickl et al., Dtsch. med. Wschr. 99, 2386-2392 (1974) ) . Estos estudios implicaron a más de 120.000 seres humanos, incluidos los pacientes de alto riesgo, y ha demostrado que, en comparación con las vacunas basadas en vaccinia, MVA tenía una virulencia o infección disminuida, al tiempo que inducía una buena respuesta inmune específica.

En las décadas siguientes, MVA se ha diseñado para su uso como un vector viral para la expresión génica recombinante o como una vacuna recombinante (Sutter, G. et al, Vaccine 12:. 1032-40 (1994) ) .

A pesar de que Mayr et al. demostraron durante la década de 1970 que MVA está muy atenuado y es avirulento en seres humanos y mamíferos, determinados investigadores han informado que MVA no está plenamente atenuado en líneas celulares de mamíferos y seres humanos, ya que en estas células podría producirse una replicación residual. (Blanchard et al, J Gen Virol 79, 1159-1167 (1998) ; Carroll y Moss, Virology 238, 198-211 (1997) ; Altenberger, Patente de EE.UU. N º 5.185.146; Ambrosini et al, J Neurosci Res 55 (5) , 569 (1999) ) . Se supone que los resultados reseñados en estas publicaciones se han obtenido con diversas cepas conocidas de MVA, ya que los virus utilizados difieren esencialmente en sus propiedades, en particular en su comportamiento de crecimiento en diversas líneas celulares. Tal replicación residual no es deseable por diversas razones, incluyendo problemas de seguridad en relación con el uso en seres humanos.

Se han descrito cepas de MVA que tiene perfiles de seguridad mejorados para el desarrollo de productos más seguros tales como vacunas o productos farmacéuticos. Véanse las Patentes de EE.UU. Nº s 6.761.893 y 6.193.752. Tales cepas son capaces de replicación reproductiva en células y líneas celulares no humanas, especialmente en fibroblastos de embrión de pollo (CEF – siglas en inglés) , pero no son capaces de replicación reproductiva significativa en determinadas líneas celulares humanas conocidas por permitir la replicación con cepas de vaccinia conocidas. Tales líneas celulares incluyen una línea celular de queratinocitos humanos, HaCat (Boukamp et al. J Cell Biol 106 (3) : 761-71 (1988) ) , una línea celular de adenocarcinoma de cuello uterino humano, HeLa (ATCC Nº CCL-2) , una línea celular de riñón de embrión humano, 293 (ECACC N º 85120602) , y una línea celular de osteosarcoma de hueso humano, 143B (ECACC N º 91112502) . Tales cepas tampoco son capaces de replicación reproductiva significativa in vivo, por ejemplo en determinadas cepas de ratón tales como el modelo de ratón transgénico AGR 129, que está seriamente inmune-comprometido y es altamente susceptible a un virus replicante. Véase la Patente de EE.UU. Nº s. 6.761.893. Se ha descrito una de tales cepas de MVA y sus derivados y productos recombinantes, conocidos como "MVA-BN". Véanse las Patentes de EE.UU. Nº s 6.761.893 y 6.193.752.

MVA y MVA-BN han sido diseñados cada uno para su uso como un vector viral para la expresión génica recombinante o como una vacuna recombinante. Véase, p. ej., Sutter, G. et al, Vaccine 12: 1032-1040 (1994) , Patentes de EE.UU. Nº s 6.761.893 y 6.193.752.

Determinadas estrategias de la inmunoterapia del cáncer han incluido la vacunación con antígenos asociados a tumores. Kastenmueller (2006) , Virology 350 (2) , 276-288 describe la infección de células dendríticas humanas con MVA recombinante que expresa HER-2. En determinados casos, estas estrategias han incluido el uso de un sistema de administración para fomentar respuestas inmunes del huésped a antígenos asociados a tumores. En determinados casos, tales sistemas de administración han incluido vectores virales recombinantes. Véase, p. ej., Harrop et al., Front. Biosci. 11: 804-817 (2006) ; Arlen et al., Semin. Oncol 32: 549-555 (2005) ; Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (supl. 2) : 14567-14571 (2004) . El documento EP 1188834 describe un MVA que codifica HER-2 para fines de inmunización. Lo mismo se describe en el documento WO 2004/058278, el cual, sin embargo, enseña que IL-15 ha de

ser co-expresada.

HER-2 es un antígeno asociado a tumores que se sobre-expresa en células tumorales de un cierto número de pacientes con cáncer. La inmunización con diversos polipéptidos HER-2 se ha utilizado para generar una respuesta inmunitaria contra las células tumorales que expresan este antígeno. Véase, p. ej., Renard et al, J. Immunology 171: 1588-1595 (2003) ; Mittendorf et al, Cancer 106: 2309-2317 (2006) .

Taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel, se han utilizado como quimioterapias para pacientes con cáncer. La quimioterapia con taxanos se ha combinado con diferentes tratamientos con vacunas contra el cáncer, lo que resulta en una diversidad de resultados. Véase, Chu et al, J. Immunotherapy 29: 367-380 (2006) ; Machiels et al., Cancer Res. 61: 3689 -3697 (2001) ; Prell et al., Cancer Immunol. Immunother. 55: 1285-1293 (2006) ; Arlen et al, Clinical Breast Cancer

7: 176-179 (2006) ; y Arlen et al., Clinical Cancer Res. 12: 1260-1269 (2006) . La combinación de vacunas contra el cáncer con quimioterapias ha sido revisada en Chong et al., Expert Opin. Phamacother. 6: 1-8 (2005) y Emens et al, Endocrine-Related Cancer 12: 1-17 (2005) . Burris (2000) Seminars Oncol. 27 (2) , Supl. 3, 19-23 describe un tratamiento combinado utilizando Docetaxel o Paclitaxel y el anticuerpo anti-HER-2 Herceptin®.

Basado en lo anterior, existe una necesidad en la técnica de reactivos y métodos para la terapia del cáncer.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención abarca una combinación de un MVA recombinante que codifica un polipéptido que comprende un antígeno HER-2 y/o un epítopo del mismo y una dosis tumoricida de un taxano, preferiblemente para uso en métodos para tratar pacientes con cáncer. En una realización, el método comprende administrar al paciente un MVA recombinante que codifica un polipéptido que comprende un antígeno HER-2 y administrar al paciente una dosis tumoricida de un taxano. El tratamiento de combinación es superior a cualquier tratamiento por sí solo.

En una realización preferida, el MVA es MVA-BN.

En una realización, el antígeno HER-2 comprende la SEQ ID NO: 2.

El MVA recombinante se puede administrar antes de la dosis tumoricida del taxano, al mismo tiempo que la dosis tumoricida del taxano, o después de la dosis tumoricida del taxano.

En una realización preferida, el taxano es docetaxel. En otra realización preferida, el taxano es paclitaxel. En una realización, el taxano es docetaxel a una dosis de 75-100 mg/m2. En una realización, el taxano es paclitaxel a una dosis de 135-175 mg/m2.

En una realización, el MVA recombinante se administra 1-26 semanas antes de la dosis tumoricida del taxano. En una realización, el MVA recombinante se administra 1-3 semanas antes de la dosis tumoricida del taxano.

En una realización, el MVA recombinante se administra 2-60 días después de la dosis tumoricida del taxano. En una realización, el MVA recombinante se administra 2-7 días después de la dosis tumoricida del taxano.

La invención abarca, además, un kit para el tratamiento de un paciente con cáncer que contiene un MVA recombinante que codifica un polipéptido que comprende un antígeno... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de un virus vaccinia Ankara modificado (MVA) recombinante que codifica un polipéptido que comprende un antígeno HER-2 y/o un epítopo del mismo, y una dosis tumoricida de un taxano.

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antígeno HER-2 está modificado de modo que incluya uno o más epítopos TH extraños.

3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antígeno HER-2 está modificado por la adición de 10 los epítopos p2 y p30 de la toxina del tétanos.

4. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el antígeno HER-2 comprende la SEQ ID NO:2.

5. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el taxano es docetaxel

o paclitaxel.

6. La combinación de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el taxano es docetaxel a una dosis de al menos 50 mg/m2, preferiblemente a una dosis d.

7. 100 mg/m2.

7. La combinación de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el taxano es paclitaxel a una dosis de al menos 90 mg/m2, preferiblemente a una dosis d.

13. 175 mg/m2.

8. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para administrar el MVA 25 recombinante 1-26 semanas, preferiblemente 1-3 semanas antes del taxano.

9. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para administrar el MVA recombinante 2-60 días, preferiblemente 2-7 días después del taxano.

10. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para administraciones múltiples.

11. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el MVA es MVA-BN.

12. Una composición farmacéutica que comprende la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 precedentes.

13. Uso de la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 precedentes para la preparación de una composición farmacéutica o medicamento.

14. Un kit que contiene un MVA recombinante que codifica un polipéptido que comprende un antígeno HER-2 y/o un epítopo del mismo, y una dosis tumoricida de un taxano en forma de una preparación combinada.

15. El kit de acuerdo con la reivindicación 14, comprendiendo dicho kit el MVA recombinante en un primer vial o

recipiente para una primera administración ("cebado") y en un segundo vial o recipiente y para una segunda administración ("impulso") .

16. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 precedentes, la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, el uso de acuerdo con la reivindicación 13 y/o el kit de acuerdo con la 50 reivindicación 14 ó 15 para uso en un método para tratar y/o prevenir el cáncer de mama.

17. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y 16, la composición farmacéutica de la reivindicación 12 o el kit de la reivindicación 14 ó 15, en donde el MVA recombinante se administra antes de, al mismo tiempo o después de la dosis tumoricida del taxano.