VACUNACIÓN POR DIRECCIONAMIENTO ESPECÍFICO TRANSCUTÁNEO.

El uso de partículas que exhiben una sección transversal que tiene un diámetro de entre 0,

1 nm y 0, 2 &

956;m, y dichas partículas inducen, estimulan o incrementan una respuesta inmunitaria protectora, para la preparación de una vacuna destinada a ser aplicada en la superficie de una piel tratada con antelación para abrir los folículos pilosos mediante ablación de como máximo un 50% de la capa córnea.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2006/002417.

Solicitante: FONDATION BETTENCOURT-SCHUELLER.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 16 PLACE VENDOME 75001 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: KATLAMA, CHRISTINE, COMBADIERE,Behazine, VOGT,Annika, BLUME-PEYTAVI,Ulrike, AUTRAN,Brigitte, SCHAEFFER,Hans.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/39 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › caracterizados por los aditivos inmunoestimulantes, p. ej. por los adyuvantes químicos.

PDF original: ES-2378516_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Vacunación por direccionamiento específico transcutáneo La presente invención se refiere a un método de vacunación a través de los folículos pilosos que hace posible dirigir específicamente los componentes de la vacuna hacia las células presentadoras de antígenos para inducir una respuesta inmunitaria protectora y eficaz contra los patógenos.

La vacunación es un medio eficaz para prevenir o reducir las infecciones virales o bacterianas. El éxito de las campañas de vacunación en estos campos ha hecho posible ampliar el concepto de vacuna, hasta ahora utilizado en el campo de la infectología, a los campos del cáncer y las enfermedades autoinmunitarias.

La vacunación a través de las vías "convencionales": intramuscular, intradérmica en disolución, tiene muchas limitaciones cuando se pone en práctica. Las técnicas de vacunación convencionales, de hecho, tienen las desventajas de requerir el uso de agujas y, por la misma razón, de provocar problemas de esterilidad y heridas, y también son problemáticas en cuanto a la inestabilidad de las vacunas tras la reconstitución en disolución, y en el caso del incumplimiento de la cadena de frío durante el almacenamiento y transporte de las mismas.

Además, la preparación de vacuna debe alcanzar posteriormente los órganos linfoides secundarios, que son los lugares de respuesta inmunitaria. Durante el camino de la preparación de vacuna hacia estos órganos, el antígeno de la preparación se puede diluir en los fluidos corporales, se puede retener en tejidos que no son competentes para la respuesta inmunitaria esperada, o se pueden degradar, lo que conduce a pérdidas considerables de la preparación de vacuna inyectada inicialmente. Por lo tanto, las cantidades de vacunas inyectadas deben ser considerables para compensar estas pérdidas.

La piel es un órgano especialmente rico en células presentadoras de antígenos, y estas células son absolutamente necesarias para la inducción de respuestas vacunales potentes y eficaces. Su localización y su función se han estudiado y se conocen especialmente bien.

Durante mucho tiempo se ha sabido, de hecho, que se puede inducir una respuesta inmunitaria eficaz e intensa tras la degradación de la barrera cutánea, tal como la escarificación en el caso de la viruela en seres humanos, por ejemplo. Sin embargo, los estudios demuestran que la vacunación con ADN plasmídico desnudo que codifica un antígeno superficial de hepatitis B en disolución acuosa sobre la piel intacta de ratón también produce respuestas inmunitarias específicas e intensas (Fan 1999) .

Recientemente se ha demostrado que es posible inducir respuestas inmunitarias en ratones tras aplicaciones tópicas de vacunas en la piel de estos animales, desprovista con antelación de queratinocitos (Ishii N, et al., (2001) J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. Nov 6 (1) págs. 76-80) . De forma similar, ha sido posible inducir una respuesta al ADN del virus VIH en monos infectados con este virus (Lisziewicz J., et al. 9ª Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas. Seattle, Febrero de 2002) . Se han llevado a cabo estudios tras la vacunación de monos con partículas de 0, 1 μm de diámetro que consistían en polietilenimina y manosa revestidas con ADN. Fue necesaria un área superficial de al menos 40 cm2 de la piel de los monos para llevar a cabo este experimento. Una estimación preliminar determina en un 1% el número de células de Langerhans (células presentadoras de antígenos) que expresan el ADN introducido (Derma-vir) (Lisziewicz, J., et al., (2005) J. Invest. Dermatol., Enero 124 (1) , págs. 160-9) .

Estos estudios demostraron así que la vacunación transcutánea en modelos animales hace posible inducir una respuesta inmunitaria eficaz. Los métodos de vacunación transcutánea disponibles hasta la fecha implican, sin embargo, procedimientos de preparación de la vacuna que a menudo son complejos, y un método de administración que la mayoría de las veces es invasivo (afeitado, escarificación, abrasión de las capas superiores de la epidermis, etc.) asociado al uso de una gran área superficial de la piel del paciente. Además, no se tiene en cuenta en absoluto el riesgo de pérdida del producto a través del torrente sanguíneo.

La absorción percutánea de compuestos aplicados en la piel intacta está limitada, de hecho, por la capa córnea, que forma una barrera muy estructurada en la superficie de la piel, lo que explica la necesidad hasta ahora de alterar esta capa córnea mediante métodos físicos. El paso de moléculas a través de la capa córnea de la piel tiene lugar a una velocidad de difusión muy baja, y las moléculas más grandes, de las cuales las proteínas son una parte, consiguen atravesar esta barrera con gran dificultad.

Se sabe, sin embargo, por las Patentes US 5.910.306 y US 5.980.898 (Ejército de EE.UU.) que también se puede aplicar en seres humanos una aproximación de la aplicación transcutánea de vacunas. De hecho, los autores de la patente US 5.980.898 han inducido, por ejemplo, una respuesta inmunitaria intensa tras una inmunización transcutánea de una enterotoxina lábil de la bacteria E. coli mediante el uso de un sistema de parches. Sin embargo, la desventaja de esta aproximación es que requiere la aplicación de la preparación de vacuna sobre una gran área superficial de la piel del individuo.

En condiciones fisiológicas, las concentraciones de los productos activos aplicados de manera tópica son bajas, en particular si se formulan en forma de preparaciones farmacéuticas diluidas. Esto se debe en parte al hecho de que las preparaciones convencionales de compuestos activos en disolución se dispersan en la superficie de la piel, lo que da como resultado concentraciones locales bajas del compuesto activo. Además, cuanto menor es la concentración local eficaz, mayor es el riesgo de que estos compuestos activos se unan a las proteínas de la piel de manera inespecífica, lo que reduce aún más la concentración libre disponible para la vacunación.

Sobre todo, debido a que la epidermis se está renovando continuamente, los compuestos activos unidos se pierden inevitablemente durante esta renovación.

Los elementos de la piel, sin embargo, y en particular los folículos pilosos, son sitios de discontinuidad que son importantes en la función como barrera de la piel.

Diversos estudios han demostrado que los folículos pilosos son, a pesar de su pequeño tamaño en comparación con el de la epidermis entre dos folículos, una vía de acceso predominante para la absorción percutánea de material exógeno, lo que incluye compuestos activos (Hueber 1994, Tenjarla 1999) . Además, la inserción de folículos pilosos en una piel modificada incrementa la tasa de penetración de hidrocortisona (Michel 1999) .

El solicitante ha desarrollado un método de vacunación a través de los folículos pilosos que hace posible dirigir específicamente los componentes de la preparación de vacuna hacia las células presentadoras de antígenos para inducir una respuesta inmunitaria protectora y eficaz contra los patógenos.

El solicitante ha descubierto así que este método de vacunación dirigida hace posible hacer accesibles para las vacunas las células presentadoras de antígenos profesionales localizadas alrededor de los folículos pilosos. Un objetivo de la invención es, así, un método de vacunación dirigida y también el acceso preferente de los componentes de la preparación de vacuna a las células presentadoras de antígenos.

El direccionamiento específico de la vacunación da como resultado concentraciones elevadas de preparación de vacuna en el folículo piloso, cerca de las células presentadoras de antígenos presentes en el folículo, cuyas células, a diferencia de las del espacio interfolicular, son muy accesibles para los compuestos activos aplicados de manera tópica.

El solicitante ha descubierto así el uso terapéutico o preventivo de una vacuna optimizada mediante la especialización de la vía de entrada transcutánea de la preparación de vacuna y mediante el direccionamiento específico hacia las células presentadoras de antígenos de la piel (dermis y epidermis) , lo que hace posible reducir el área superficial de inoculación de la vacuna.

Un objetivo de la invención, así, es el uso, para una preparación de vacuna, de partículas de un tamaño establecido. De manera específica, estas partículas exhiben una sección transversal que tiene un diámetro de entre 0, 1 nm y 0, 2 μm.

[Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. El uso de partículas que exhiben una sección transversal que tiene un diámetro de entre 0, 1 nm y 0, 2 μm, y dichas partículas inducen, estimulan o incrementan una respuesta inmunitaria protectora, para la preparación de una vacuna destinada a ser aplicada en la superficie de una piel tratada con antelación para abrir los folículos pilosos mediante ablación de como máximo un 50% de la capa córnea.

2. El uso según la Reivindicación 1, en el que las partículas exhiben una sección transversal que tiene un diámetro de entre 0, 1 nm y 0, 1 μm.

3. El uso según la Reivindicación 2, en el que las partículas exhiben una sección transversal que tiene un diámetro de entre 0, 1 nm y 0, 05 μm.

4. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, de partículas sólidas.

5. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, de partículas virales.

6. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa de tratamiento previo se lleva a cabo mediante el uso de tiras adhesivas.

7. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa de tratamiento previo se lleva a cabo mediante la aplicación de un adhesivo o pegamento instantáneo en la superficie de la piel.

8. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, 6 y 7, en el que las partículas son microesferas de cera.

9. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, 6 y 7, en el que las partículas consisten en polietilenimina o poli (ácido láctico) .

10. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que las partículas contienen un antígeno elegido del grupo que consiste en proteínas, péptidos, polisacáridos, poliósidos, lipopolisacáridos, toxoides, proteínas portadoras conjugadas, extractos de células, extractos virales, extractos bacterianos, extractos parasitarios, partículas virales, bacterianas o parasitarias vivas, atenuadas, muertas, inactivadas o recombinantes, pseudopartículas virales, ADN, ácidos nucleicos recombinantes de patógenos, moléculas implicadas en enfermedades infrecuentes y cánceres, y extractos de células cancerosas.

11. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en el que las partículas también pueden comprender adyuvantes elegidos del grupo que consiste en citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, derivados de patógenos, toxoides, una emulsión oleosa, lípidos, lipopolisacáridos, copolímeros, PAMs, ligandos del "receptor similar a toll", MPL-A, Quil-A, ISCOM, bromuro de dimetil dioctadecil amonio (DDAB) o cloruro de dimetil dioctadecil amonio (DDAC) , motivos CpG, Leif, y toxoides destoxificados o no destoxificados.

12. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, en el que las partículas comprenden ADN desnudo que codifica una parte del genoma del VIH.

13. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 y 5 a 11, en el que las partículas virales son partículas de VIH inactivadas que pueden ser recombinantes o no.

14. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 y 5 a 11, en el que las partículas virales son partículas de viruela atenuadas.

15. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 12, en el que las partículas comprenden nanopartículas de poli (ácido láctico) cargadas con péptidos y/o con proteínas y/o con ADN y/o con ácidos nucleicos.

16. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, para preparar una composición de vacuna terapéutica.

17. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque dicha composición es útil para dirigir específicamente, a través de los folículos pilosos, los componentes de la vacuna hacia las células presentadoras de antígenos.

18. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, y dichas partículas inducen, estimulan o incrementan una respuesta inmunitaria protectora de células T CD8.

19. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 18, en el que dichas partículas inducen, estimulan o incrementan una respuesta protectora en individuos inmunodeprimidos.

Porcentaje de ratones sin tumor

SFU IFNN emmon de PBMC

de _aºI enF e º de _aºI enFre células Día 0 Día 14 Día 28 Día 0 Día 14 Día 28

CD4CD4

Mediana

IQR

Respuestas positivas

Prueba de Mann-Whitney no paramétrica de _aºI enF e º de _aºI enF e º CD8

Día 0 Día 14 Día 28 Día 0 Día 14 Día 28

MedianaIQRRespuestas positivas

Prueba de Mann-Whitney no paramétrica


 

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