VACUNACIÓN MENINGOCÓCICA CONJUGADA.

La presente invención se refiere a vacunas contra Neisseria meningitidis. En particular, se refiere a vacunas basadas en sacáridos capsulares conjugados de serogrupos meningocócicos múltiples. Antecedentes de la técnica ES 2 365 717 T3 Basándose en el polisacárido capsular del organismo, se han identificado doce serogrupos de N. meningitidis (A, B, C, H, I, K, L, 29E, W135, X, Y y Z). El grupo A es el patógeno más frecuentemente implicado en enfermedades epidémicas en el África subsahariana. Los serogrupos B y C son responsables de la inmensa mayoría de casos en Estados Unidos y en países más desarrollados. Los serogrupos W135 e Y son responsables de los casos restantes en Estados Unidos y en países desarrollados. Desde hace muchos años, se conoce una vacuna tetravalente de polisacáridos capsulares de los serogrupos A, C, Y y W135 [1,2]. Aunque es eficaz en adolescentes y adultos, induce una escasa respuesta inmunológica y una corta duración de protección y no puede usarse en niños (por ejemplo ref. 3] porque los polisacáridos son antígenos independientes de linfocitos T que inducen una débil respuesta inmunológica que no puede reforzarse. En esta vacuna, los polisacáridos no están conjugados [4]. Las vacunas conjugadas contra el serogrupo C se han aprobado para el uso humano e incluyen Menjugate [5], Meningitec y NeisVac-C. Se conocen mezclas de conjugados de los serogrupos A+C [6-8] y se han descrito mezclas de conjugados de los serogrupos A+C+W135+Y [9-13]. Aunque los conjugados meningocócicos se conocen bien, aún no se han adaptado a los programas de inmunización pediátricos existentes, en los que, en países desarrollados, participa típicamente: la vacuna contra la hepatitis B al nacer y, a partir de los 2 meses, todos los conjugados difteria/tétano/tos ferina (D-T-T), H. influenzae de tipo b (Hib), poliovirus inactivados y conjugados de neumococos a los 2 meses. Sin embargo, cuando se añaden vacunas conjugadas a programas de inmunización existentes, debe abordarse el problema de la supresión epitópica inducida por vehículo (o supresión por vehículo, como se conoce generalmente), particularmente la supresión que surge de la sensibilizacion del vehículo. La supresión por vehículo es el fenómeno mediante el cual la preinmunización de un animal con una proteína de transporte le previene de una provocación tardía de una respuesta inmunológica contra un nuevo epítopo antigénico que está presente en ese vehículo [14]. Como se describe en la referencia bibliográfica 15, cuando varios antígenos de vacunas contienen el mismo componente proteico (usándose como un inmunógeno y/o como una proteína de transporte en un conjugado) entonces existe la posibilidad de interferencia entre aquellos antígenos. En la referencia bibliográfica 15, la respuesta inmunológica contra un antígeno, que se conjugó con un vehículo de anatoxina tetánica (Ta), se suprimió por inmunidad preexistente contra la Ta. La referencia bibliográfica 16 describe cómo una combinación de vacunas contra D-T-T con una vacuna conjugada Hib afectó de manera adversa cuando el vehículo para el conjugado Hib era el mismo que el antígeno del tétano de la vacuna D-T-T. Los autores llegan a la conclusión de que este fenómeno de supresión por vehículo, que surge de la interferencia por un vehículo de proteína común, debe tenerse en cuenta cuando se introducen vacunas que incluyen conjugados múltiples. A diferencia de las referencias bibliográficas15 y 16, la referencia bibliográfica 17 describe que la sensibilización con anatoxina tetánica no tuvo un impacto negativo sobre la respuesta inmunológica contra un conjugado Ta-Hib administrado posteriormente, pero se ha observado supresión en pacientes con anticuerpos anti-Ta adquiridos por vía materna. Sin embargo, en la referencia bibliográfica 18, se describe un efecto de supresión epitópico para un conjugado peptídico basado en Ta en pacientes que poseían anticuerpos anti-Ta existentes de la vacunación antitetánica. En la referencia bibliográfica 19, se sugirió que un conjugado que poseía CRM197 (un mutante no tóxico de la toxina diftérica) como vehículo podía ser ineficaz en niños que no habían recibido previamente la toxina diftérica como parte de una vacuna (por ejemplo como parte de una vacuna contra D-T-T o D-T). Este trabajo se desarrolló posteriormente en la referencia 20, donde se observó que persistía un efecto de sensibilización con vehículo por inmunización D-T para una inmunización posterior con conjugados Hib. En la referencia bibliográfica 21, los autores descubrieron que la preinmunización con una proteína de transporte de anatoxina tetánica o diftérica reducía el aumento en cuanto a los niveles de anticuerpos anti-Hib después de una inmunización posterior con el sacárido capsular Hib conjugado a estos vehículos, afectando de igual modo con IgG1 e IgG2. Las respuestas contra las partes vehículo de los conjugados también se suprimieron. Adicionalmente, se 2 observó una supresión específica no epitópica más general, ya que se observó que la preinmunización con un conjugado afectaba a respuestas inmunes contra las partes del vehículo y del sacárido de un segundo conjugado que se administró cuatro semanas después. En la referencia 22 se describe el uso de diferentes proteínas de transporte en una sola vacuna neumocócica conjugada multivalente, en la que se usan múltiples vehículos para evitar la supresión del vehículo. Los autores pronostican que, en una vacuna conjugada multivalente, existe una carga máxima de una proteína de transporte que puede tolerarse sin suscitar interferencia negativa. En la referencia bibliográfica 23 se describió que las vacunas neumocócicas conjugadas que incluían proteínas de transporte mixtas provocaban, en paralelo a la respuesta antineumocócica, respuestas de refuerzo involuntarias contra los vehículos. En la referencia bibliográfica 24, una investigación sobre si podían administrarse refuerzos bien contra la difteria o el tétanos con conjugados del serogrupo C meningocócicos monovalentes, se descubrió que las titulaciones contra el conjugado meningocócico se reducían cuando el vehículo era el vehículo anatoxina tetánica y el paciente había recibido inmunización previa con una vacuna que contenía el tétano. Finalmente, la referencia bibliográfica 25 describe que antes de la exposición a la proteína de transporte se puede potenciar o suprimir la respuesta del anticuerpo a polisacáridos administrados en conjugados de proteína-sacárido. Los conjugados usados en la referencia bibliográfica 25 usan, como proteína de transporte, la anatoxina tetánica o el mutante CRM197. Por tanto, la situación con respecto a la sensibilización y/o supresión por vehículo es confusa y continúa sin aclarar si cualquier conjugado particular experimentará supresión por vehículo o se beneficiará de un aumento de sensibilización por vehículo. Las vacunas meningocócicas conjugadas no estarán en una posición para integrarse o añadirse a los programas de inmunización pediátricos existentes hasta que no se aborde este problema. Adicionalmente, dado que los conjugados meningocócicos deben administrarse como mezclas tetravalentes (es decir cuatro conjugados diferentes) entonces la posibilidad de supresión por vehículo se vuelve incluso más arriesgada. Además del problema de sensibilización con un vehículo que tiene un impacto negativo sobre respuestas inmunológicas contra conjugados sacáridos, también puede ocurrir lo contrario, es decir, la inmunización con un conjugado puede tener un impacto negativo sobre respuestas inmunológicas contra el vehículo [26]. El documento WO 03/094834 describe composiciones inmunogénicas que comprenden (a) un antígeno sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis y (b) un adyuvante de quitosano. Se dice que las composiciones comprenden preferentemente (c) uno o más antígenos adicionales y/o (d) uno o más adyuvantes adicionales. Se dice que las composiciones son particularmente adecuadas para la administración en la mucosa, incluyendo la administración intranasal. El documento WO 03/094834 también describe composiciones inmunogénicas para administración en la mucosa que comprenden sacáridos capsulares de al menos dos de los serogrupos A, C, W135 e Y de N. meningitidis. Se dice que, en las composiciones de la invención, se prefiere que los sacáridos capsulares estén conjugados a una proteína (o proteínas) de transporte y/o que sean oligosacáridos. Se dice que los antígenos de oligosacáridos conjugados son particularmente preferidos. Divulgación de la invención ES 2 365 717 T3 La referencia bibliográfica 27 sugiere que, en las vacunas meningocócicas conjugadas, la supresión por vehículo debe afrontarse con el uso de más de un tipo de proteína de transporte. En... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende: (a) un conjugado (i) del sacárido capsular de N Meningitidis del serogrupo A y (ii) una anatoxina diftérica o derivado de la misma, que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica; (b) un conjugado (i) del sacárido capsular de N Meningitidis del serogrupo C y (ii) una anatoxina diftérica o derivado de la misma, que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica; (c) un conjugado (i) del sacárido capsular de N Meningitidis del serogrupo W135 y (ii) una anatoxina diftérica o derivado de la misma que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica; y (d) un conjugado (i) del sacárido capsular de N Meningitidis del serogrupo Y y (ii) una anatoxina diftérica o derivado de la misma, que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica, para su uso en un procedimiento para inmunizar a un paciente humano contra una enfermedad ocasionada por Neisseria meningitidis, que comprende la etapa de administrar la composición al paciente humano, en el que el paciente se ha preinmunizado con (a) una anatoxina diftérica o derivado de la misma, que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo distinto de N. meningitidis y (ii) una anatoxina diftérica o derivado de la misma, que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso de la reivindicación 1, en el que la composición comprende: (a) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo A y (ii) una anatoxina diftérica; (b) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo C y (ii) una anatoxina diftérica; (c) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo W135 y (ii) una anatoxina diftérica; y (d) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo Y y (ii) una anatoxina diftérica, y en el que el paciente se ha preinmunizado con (a) una anatoxina diftérica y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo distinto de N. meningitidis y (ii) una anatoxina diftérica o CRM197. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso de la reivindicación 1, en el que la composición comprende: (a) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo A y (ii) CRM197; (b) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo C y (ii) CRM197; (c) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo W135 y (ii) CRM197; y (d) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo Y y (ii) de CRM197, y en el que el paciente se ha preinmunizado con un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo distinto de N. meningitidis y (ii) CRM197 o una anatoxina diftérica. 4. El uso de (a) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo A y (ii) de una anatoxina diftérica o un derivado de la misma, que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica; (b) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo C y (ii) una anatoxina diftérica o derivado de la misma, que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica; (c) de un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo W135 y (ii) una anatoxina diftérica o derivado de la misma que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica y (d) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo Y y (ii) una anatoxina diftérica o un derivado de la misma que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica, en la fabricación de un medicamento para inmunizar a un paciente humano contra una enfermedad ocasionada por N. meningitidis, en el que el paciente se ha preinmunizado con (a) una anatoxina diftérica o derivado de la misma que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica y/o (b) un conjugado (i) de un sacárido capsular de un organismo distinto de N. meningitidis y (ii) una anatoxina diftérica o derivado de la misma, que permanece inmunológicamente reactiva de manera cruzada con la anatoxina diftérica. 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el uso es de: (a) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo A y (ii) una anatoxina diftérica; (b) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo C y (ii) una anatoxina diftérica; (c) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo W135 y (ii) una anatoxina diftérica; y (d) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo Y y (ii) una anatoxina diftérica, y en el que el paciente se ha preinmunizado con (a) una anatoxina diftérica y/o (b) un conjugado (i) de un sacárido capsular de un organismo distinto de N. meningitidis y (ii) una anatoxina diftérica o CRM197. 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el uso es de: (a) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo A y (ii) CRM197; (b) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo C y (ii) CRM197; (c) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo W135 y (ii) CRM197; y (d) un conjugado (i) del sacárido capsular de N. meningitidis del serogrupo Y y (ii) CRM197, y en el que el paciente se ha preinmunizado con un conjugado (i) de un sacárido capsular de un organismo distinto de N. meningitidis y (ii) CRM197 o una anatoxina diftérica. 7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que los conjugados se mezclan para dar una proporción de 1:1:1:1 o 2:1:1:1 (medida como masa del sacárido). ES 2 365 717 T3 8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que cada antígeno meningocócico por dosis está comprendido entre 2 y 10 µg por serogrupo (medido en términos de sacárido). 9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 8, para el uso de esta reivindicación o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en el que el paciente se ha preinmunizado con una vacuna que comprende una anatoxina diftérica. 10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 9 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en el que el paciente se ha preinmunizado con una vacuna que comprende un conjugado de Hib. 11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 10 para el uso de esta reivindicación o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el que el paciente se ha preinmunizado con una vacuna que comprende al menos un conjugado neumocócico. 12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 11 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en el que el paciente se ha preinmunizado al menos seis meses antes del procedimiento o uso. 13. La composición de la reivindicación 12 para el uso de la reivindicación 12, o el uso de la reivindicación 12, en el que el paciente se ha preinmunizado al menos 8 años antes del procedimiento o uso. 14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 13 para el uso de esta reivindicación o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, en el que la preinmunización se produce durante el año siguiente del nacimiento del paciente. 15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 14 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicación 4 a 14, en el que los sacáridos en los conjugados meningocócicos (a) a (d) se han despolimerizado de manera que son más cortos que los sacáridos capsulares naturales observados en un meningococo. 16. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 15 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 15, en el que los conjugados meningocócicos comprenden un vehículo de anatoxina diftérica y un engarzador de ácido adípico. 17. La composición de la reivindicación 16 para el uso de la reivindicación 16, o el uso de la reivindicación 16, que comprende no más de 60 µg de vehículo de anatoxina diftérica. 18. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 17 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 17, en el que la composición o el medicamento comprende adicionalmente un sacárido capsular conjugado de Streptococcus pneumoniae. 19. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 18 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 18, en el que la composición o el medicamento comprende adicionalmente un sacárido capsular conjugado de Haemophilus influenzae de tipo B. 20. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 19 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 19, en el que la composición o el medicamento comprende adicionalmente un antígeno proteico del serogrupo B de Neisseria meningitidis. 21. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 20 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 20, en el que la composición o el medicamento comprende un adyuvante de hidróxido de aluminio y/o un adyuvante de fosfato de aluminio. 22. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 21 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 21, en el que la enfermedad ocasionada por Neisseria meningitidis meningitis meningocócica. 23. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso de esta reivindicación, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que: - el paciente se ha preinmunizado, al menos cinco años antes del procedimiento o uso, con una vacuna que comprende una anatoxina diftérica; - los conjugados meningocócicos comprenden un vehículo de anatoxina diftérica y opcionalmente, un engarzador de ácido adípico; - los conjugados meningocócicos están presentes a razón de 8 µg/ml (medidos como sacárido meningocócico) por serogrupo; - la proporción en peso de sacárido:vehículo para cada conjugado es de 1:3; 21 ES 2 365 717 T3 - la composición o medicamento incluye 96 µg/ml de anatoxina diftérica; - la composición o medicamento incluye 1,2 mg/ml de fosfato de sodio; y - la composición o medicamento incluye 8,8 mg/ml de cloruro de sodio. 22