Vacuna.

Una composición inmunogénica para lactantes que comprende una vacuna multivalente contra Streptococcus. pneumoniae que comprende conjugados de sacárido capsular de diferentes serotipos, en la que la composición comprende un conjugado de sacárido del serotipo 22F, en la que los sacáridos capsulares presentes en la composición inmunogénica están conjugados con un vehículo proteico seleccionado independientemente del grupo que consiste en Toxoide Tetánico

(TT), Toxoide Diftérico (DT), CRM197, fragmento C de TT, PhtD, fusiones de PhtDE, pneumolisina destoxificada y proteína D en la que la composición comprende además conjugados de sacáridos capsulares de S. pneumoniae 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C y 23F y en la que la composición inmunogénica comprende al menos un sacárido capsular de S. pneumoniae conjugado con PhtD mediante un engarce.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/069979.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS S.A..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: RUE DE L'INSTITUT, 89 1330 RIXENSART BELGICA.

Inventor/es: POOLMAN, JAN, GARCON,NATHALIE MARIE-JOSEPHE, BIEMANS,RALPH,LEON, HERMAND,Philippe Vincent, VAN MECHELEN,Marcelle Paulette.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K39/00 (Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53))

PDF original: ES-2539795_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Vacuna Campo de la Invención La presente invención se refiere a una vacuna mejorada contra Streptococcus pneumoniae.

Antecedentes de la Invención Los niños menores de 2 años no arman una respuesta inmune contra la mayoría de las vacunas de polisacáridos, de forma que ha sido necesario convertir los polisacáridos inmunogénicos mediante conjugación química a un vehículoproteico. Uniendo el polisacárido, un antígeno independiente de T, a una proteína, un antígeno dependiente de T, confiere al polisacárido las propiedades de dependencia de T incluyendo cambio de isotipo, maduración de la afinidad, e inducción de memoria.

Sin embargo, puede haber problemas con la administración repetida de conjugados de polisacárido-proteína, o la combinación de conjugados de polisacárido-proteína para formar vacunas multivalentes. Por ejemplo, se ha informado de que se ensayó una vacuna de polisacárido de Haemophilus influenzae tipo b (PRP) usando el toxoidetetánico (TT) como vehículo proteico, en un intervalo de dosificación con inmunización simultánea con TT (libre) y una vacuna de conjugado polisacárido de neumococos-TT siguiendo un programa de lactantes convencional. Según se aumentó la dosificación de la vacuna de neumococos, disminuyó la respuesta inmune a la parte del polisacárido PRP de la vacuna conjugada Hib, indicando interferencia inmune del polisacárido, posiblemente mediante el uso del mismo vehículo proteico (Dagan y col., Infect Immun. (1998) ; 66: 2093-2098) .

Se ha probado que el efecto de la dosificación del vehículo proteico sobre la respuesta humoral contra la propiaproteína es multifacético. En lactantes humanos se ha informado de que el aumento de la dosificación de un conjugado de toxoide tetánico tetravalente provocó una respuesta disminuida contra el vehículo tetánico (Dagan y col. supra) . El análisis clásico de estos efectos de vacunas de combinación se ha descrito como supresión epitópica inducida por vehículo, que no se comprende del todo, pero se cree que está provocada por una cantidad excesiva de vehículo proteico (Fattom, Vaccine 17: 126 (1999) ) . Esto parece que provoca la competición por las células Th, de las células B contra el vehículo proteico, y de las células B contra el polisacárido. Si predominan las células B contra el vehículo proteico, no hay suficientes células Th disponibles para proporcionar la ayuda necesaria a las células B específicas contra el polisacárido. Sin embargo, los efectos inmunológicos observados han sido irregulares, aumentando en algunos casos la cantidad total de vehículo proteico la respuesta inmune, y en otros casos disminuyendo la respuesta inmune.

Por tanto, quedan dificultades técnicas en la combinación de conjugados de polisacáridos múltiples en una única formulación de vacuna eficaz.

Streptococcus pneumoniae es una bacteria gram-positiva responsable de una considerable morbilidad y mortalidad (particularmente en los jóvenes y ancianos) , produciendo enfermedades invasivas tales como neumonía, bacteriemia y meningitis, y enfermedades asociadas con colonización, tales como la otitis media aguda. La proporción de neumonía por neumococos en los Estados Unidos en personas de más de 60 años se estima que es entre 3 y 8 por cada 100.000. En el 20 % de los casos esto conduce a bacteriemia y otras manifestaciones tales como meningitis, con una tasa de mortalidad cercana al 30 %, incluso con tratamiento antibiótico.

El neumococo se encapsula con un polisacárido reticulado químicamente que confiere especificad de serotipo. Hay 90 serotipos conocidos de neumococos, y la cápsula es el principal determinante de virulencia de los neumococos, ya que la cápsula no solamente protege la superficie interna de las bacterias del complemento, sino que es por sí misma poco inmunogénica. Los polisacáridos son antígenos independientes de T, y no se pueden procesar o presentar en moléculas MHC para interactuar con células T. Sin embargo, pueden estimular el sistema inmune a través de un mecanismo alternativo que implica el entrecruzamiento de receptores de superficie en células B.

Se ha demostrado en varios experimentos que la protección contra enfermedad por neumococos invasiva estácorrelacionada fuertemente con anticuerpos específicos para la cápsula, y la protección es específica de serotipo.

Streptococcus pneumoniae es la causa más común de la enfermedad bacteriana invasiva y otitis media en lactantes y niños jóvenes. Asimismo, los ancianos montan malas respuestas contra vacunas por neumococos [Roghmann y col., (1987) , J. Gerontol. 42:265-270], de ahí la incidencia aumentada de neumonía bacteriana en esta población [Verghese y Berk, (1983) Medicine (Baltimore) 62:271-285].

Los síndromes clínicos principales causados por S. pneumoniae están ampliamente reconocidos y analizados en todos los libros de texto médicos convencionales (Fedson DS, Muscher DM. In: Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. 4a edición. PhiladelphiaWB Saunders Co, 2004a: 529-588) . Por ejemplo, la enfermedad por neumococos invasiva (IPD) se define como cualquier infección en la que se aísle S. pneumoniae de la sangre u otro sitio normalmente estéril (Musher DM. Streptococcus pneumoniae. En Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds) . Principles and Practice of Infectious diseases (5a ed) . Nueva York, Churchill Livingstone, 2001, p2128-2147) . La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) está reconocida como que abarca varias afecciones (obstrucción de las vías aéreas, bronquitis crónica, bronquiolitis o enfermedad de las vías respiratorias inferiores y enfisema) que a menudo coexisten. Los pacientes padecen exacerbaciones de su afección que habitualmente están asociadas con dificultad para respirar aumentada, y a menudo tienen tos aumentada que puede ser produciva de moco o esputo purulento (Wilson, Eur Respir J 2001 17:995-1007) . EPOC se define fisiológicamente por la presencia de obstrucción irreversible o parcialmente reversible de las vías respiratorias en pacientes con bronquitis crónica y/o enfisema (Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonar y disease. American ThoracicSociety. Am J Respir Crit Care Med. Noviembre 1995; 152 (5 Pt 2) :S77-121) . Las exacerbaciones de EPOC a menudo están causadas por infección bacteriana (por ejemplo, neumococos) (Sethi S, Murphy TF. Bacterial infection

in chronic obstructive pulmonar y disease in 2000: a state-of-the-art review. Clin Microbiol Rev. Abr 2001;14 (2) :33663) . Por tanto, un objeto de la presente invención es desarrollar una formulación mejorada de una vacuna conjugada de polisacárido de múltiples serotipos de Streptococcus pneumoniae.

Breve Descripción de las Figuras Figura 1 Gráfico de barras que muestra inmunogenicidad del conjugado 11 valente en monos Rhesus ancianos. Las barras más claras representan la GMC después de dos inoculaciones con conjugado 11 valente en adyuvante de fosfato de aluminio. Las barras más oscuras representan la GMC después de dos inoculaciones con conjugado 11 valente en adyuvante C.

Figura 2 Gráfico de barras que muestra células B de memoria para PS3 después de la inoculación con el conjugado 11 valente en adyuvante C o en adyuvante de fosfato de aluminio.

Figura 3 Gráfico de barras que muestra la inmunogenicidad anti-polisacárido 19F en ratones Balb/C para los polisacáridos 4-valentes sencillos y los conjugados 4-valentes dPly.

Figura 4 Gráfico de barras que muestra la inmunogenicidad anti-polisacárido 22F en ratones Balb/C para los polisacáridos 4-valentes sencillos y los conjugados 4-valentes PhtD.

Figura 5 Gráfico de barras que muestra la respuesta de IgG anti-22F en ratones Balb/c.

Figura 6 Gráfico de barras que muestra... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición inmunogénica para lactantes que comprende una vacuna multivalente contra Streptococcus. pneumoniae que comprende conjugados de sacárido capsular de diferentes serotipos, en la que la composición comprende un conjugado de sacárido del serotipo 22F, en la que los sacáridos capsulares presentes en la composición inmunogénica están conjugados con un vehículo proteico seleccionado independientemente del grupo que consiste en Toxoide Tetánico (TT) , Toxoide Diftérico (DT) , CRM197, fragmento C de TT, PhtD, fusiones de PhtDE, pneumolisina destoxificada y proteína D en la que la composición comprende además conjugados de sacáridos capsulares de S. pneumoniae 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C y 23F y en la que la composición inmunogénica comprende al menos un sacárido capsular de S. pneumoniae conjugado con PhtD mediante un engarce.

2. La composición inmunogénica de la reivindicación 1, en la que 2 vehículos proteicos diferentes están conjugados de forma separada con al menos 2 serotipos de sacáridos capsulares de S. pneumoniae diferentes.

3. La composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprende un conjugado de sacárido 22F, en la que la proporción de vehículo proteico a sacárido 22F está entre 5:1 y 1:5, 4:1 y 1:1 o 2:1 y 1:1 (p/p) .

4. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, que comprende un conjugado de sacárido 22F, en la que el tamaño medio del sacárido 22F está por encima de 100 kDa.

5. La composición inmunogénica de cualquier reivindicación precedente, que comprende además una o más proteínas de S. penumoniae no conjugadas o conjugadas.

6. La composición inmunogénica de la reivindicación 5, en la que dichas una o más proteínas de S. pneumoniae son seleccionadas entre la familia de la Tríada de polihistidina (PhtX) , la familia de la proteína de unión a colina (CbpX) , truncamientos de CbpX, familia LytX, truncamientos de LytX, proteínas quiméricas de truncamiento de CbpXtruncamiento de LytX, pneumolisina destoxificada (Ply) , PspA, PsaA, Sp128, Sp101, Sp130, Sp125 y Sp133.

7. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además un adyuvante.

8. Una vacuna que comprende la composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Un procedimiento para fabricar la vacuna de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende la etapa de mezclar la composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Un uso de la composición inmunogénica de las reivindicaciones 1 a 7, o la vacuna de la reivindicación 8, en la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades causadas por infección por Streptococcus pneumoniae.

Figura 1, Inmunogenicidad del conjugado en monos Rhesus ancianos (niveles de IgG anti-PS post-II)

Figura 2, Inmunogenicidad del conjugado en monos Rhesus ancianos (frecuencias de células B de memoriaanti-PS3 post-II)

Figura 3, Inmunogenicidad de PS19F en ratones Balb/c (niveles de IgG post-III)

Figura 4, Inmunogenicidad de PS22F en ratones Balb/c (niveles de IgG post-III)

Figura 5, niveles de anticuerpos IgG anti-PS en suero

Figura 6, títulos de opsono-fagocitosis

Figura 7, Comparación de las respuestas de IgG inducidas con nuevos adyuvantes con la respuesta provocada con AlPO4

Figura 8, eficacia protectora del conjunto de proteínas PhtD + Plyd frente a lacolonización del pulmón tipo 19F en monos Rhesus

Figura 9, respuesta de IgG anti-PhtD en suero