Vacuna de estreptococo del grupo B.

Una composición inmunogénica que comprende:

a. uno o más antígenos de polipéptido GBS,

y

b. antígenos de sacárido GBS de GBS serotipos Ia, Ib y III, donde la composición comprende GBS80 o un fragmento inmunogénica del mismo.

VACUNA DE ESTREPTOCOCO DEL GRUPO B

Campo técnico Esta invención se refiere a polisacáridos de la bacteria Streptococcus agalactiae (GBS) y a su uso en inmunización.

Técnica anterior

Una vez pensada para infectar solamente a vacas, la bacteria gran positiva Streptococcus agalactiae (o “estreptococo del grupo B”, abreviado “GBS”, (Ref. 1) , es ahora conocida por causar enfermedad seria, bacteremia y meningitis, en individuos inmunocomprometidos y en neonatos. Hay dos tipos de infección neonatal. La primera (aparición temprana, normalmente después de 5 días del nacimiento) se manifiesta por bacteremia y neumonía. Se contrae verticalmente cuando un bebé pasa a través del canal del parto. GBS coloniza la vagina de aproximadamente 25% de mujeres jóvenes, y aproximadamente 1% de los bebés nacidos por medio de un parto vaginal en madres colonizadas estarán infectados. La mortalidad es entre 50-70%. La segunda es una meningitis que ocurre de 10 a 60 días después del nacimiento. Si a las mujeres embarazadas se les vacuna con cápsula del tipo III de manera que los bebés estén pasivamente inmunizados, la incidencia de la meningitis de aparición tardías se reduce pero no se elimina por completo.

La “B” en “GBS” se refiere a la clasificación Lancefield, que se basa en la antigenicidad de un carbohidrato que es soluble en ácido diluido y se llama el carbohidrato C. Lancefield identificó 13 tipos de carbohidrato C, designados A a O, que podían identificarse serológicamente. Los organismos que más comúnmente infectan a los humanos se encuentran en los grupos A, B, D y G. En el grupo B, las cepas pueden dividirse en al menos 9 serotipos (Ia, Ib, Ia/c, II, III, IV, V, VI, VII y VIII) en base a la estructura de su cápsula de polisacárido. En el pasado, los serotipos Ia, Ib, II y III eran igualmente prevalentes en el parto vaginal normal y sepsis de aparición temprana en recién nacidos. Sin embargo, GBS del tipo V ha aparecido como una causa importante de infección GBS en los Estados Unidos de América, y cepas de tipos VI y VIII han llegado a ser prevalentes entre las mujeres japonesas.

Se ha publicado la secuencia del genoma de una cepa 2603 V/R serotipo V (Ref. 2) y se han identificado varios polipéptidos para su uso en antígenos de vacunas (Ref. 3) . Sin embargo, las vacunas actualmente en ensayos clínicos se basan en antígenos de polisacárido. Sufren de especificidad de serotipo y mala inmunogenicidad, de manera que hay necesidad de vacunas efectivas contra infección de S. agalactiae.

Es un objeto de la invención proporcionar más y mejores vacunas GBS.

Divulgación de la invención Los inventores se han dado cuenta de que las vacunas basadas en sacárido pueden mejorarse usándolas en combinación con antígenos de polipéptido, y viceversa, de manera que el polipéptido y el sacárido pueden contribuir individualmente a la respuesta inmunológica en un receptor. La combinación es particularmente ventajosa cuando el sacárido y el polipéptido son de diferentes serotipos GBS.

Los antígenos combinados pueden estar presentes como una combinación simple donde los antígenos separados de sacárido y polipéptido se administran juntos, o pueden estar presentes como una combinación conjugada, donde los antígenos de sacárido y polipéptido se unen entre sí covalentemente.

De este modo, la invención proporciona una composición inmunogénica que comprende (i) uno o más antígenos de polipéptido GBS y (ii) uno o más antígenos de sacárido GBS. El polipéptido y el polisacárido pueden estar ventajosamente unidos entre sí covalentemente para formar un conjugado.

Entre ellos, los antígenos combinados de polipéptido y sacárido preferentemente cubren dos o más serotipos de GBS (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más serotipos) . Los serotipos de los antígenos de polipéptido y sacárido pueden o no sobreponerse. Por ejemplo, el polipéptido puede proteger contra serogrupo II o V, mientras que el sacárido protege contra los serogrupos Ia, Ib o II. Las combinaciones preferentes protegen contra los siguientes grupos de serotipos: (1) serotipos Ia y Ib, (2) serotipos Ia y II, (3) serotipos Ia y III, (4) serotipos Ia y IV, (5) serotipos Ia y V, (6) serotipos Ia y VI, (7) serotipos Ia y VII, (8) serotipos Ia y VIII, (9) serotipos Ib y II, (10) serotipos Ia y III, (11) serotipos Ia y IV, (12) serotipos Ia y V, (13) serotipos Ia y VI, (14) serotipos Ia y VII, (15) serotipos Ia y VIII, (16) serotipos II y III, (17) serotipos II y IV, (18) serotipos II y V, (19) serotipos II y VI, (20) serotipos II y VII, (21) serotipos II y VIII, (22) serotipos III y IV, (23) serotipos III y V, (24) serotipos III y VI, (25) serotipos III y VII, (26) serotipos III y VIII, (27) serotipos IV y V, (28) serotipos IV y VI, (29) serotipos IV y VII, (30) serotipos IV y VIII, (31) serotipos V y VI, (32) serotipos V y VII, (33) serotipos V y VIII, (34) serotipos VI y VII, (35) serotipos VI y VIII y (36) serotipos VII y VIII.

Aún más preferentemente, las combinaciones protegen contra los siguientes grupos de serotipos: (1) serotipos Ia y II, (2) serotipos Ia y V, (3) serotipos Ib y II, (4) serotipos Ib y V, (5) serotipos III y II y (6) serotipos III y

V. Más preferentemente, las combinaciones protegen contra serotipos III y V.

La protección contra serotipos II y V se proporciona preferentemente por antígenos de polipéptido. La protección contra serotipos Ia, Ib y/o II pueden ser de antígenos de polipéptido o sacárido.

Preferentemente, la composición inmunogénica comprende uno o más antígenos de serogrupo V o fragmentos de los mismos seleccionados del grupo de antígeno consistente en GBS 80, GBS 91, GBS 104, GBS 147, GBS 173, GBS 276, GBS 305, GBS 313, GBS 322, GBS 328, GBS 330, GBS 338, GBS 358, GBS 361, GBS 404, GBS 656, GBS 690 y GBS 691. Preferentemente, la composición comprende una composición de al menos dos de estos antígenos de GBS o fragmentos de los mismos.

En una realización, la composición inmunogénica comprende un antígeno de sacárido GBS y al menos dos antígenos de polipéptido GBS o fragmentos de los mismos, donde dicho antígeno de sacárido GBS comprende un sacárido seleccionado de GBS serotipo Ia, Ib y III, y donde dichos antígenos de polipéptido GBS comprenden una combinación de al menos dos polipéptidos o un fragmentos de los mismos seleccionados del grupo de antígeno consistente en GBS 80, GBS 91, GBS 104, GBS 147, GBS 173, GBS 276, GBS 305, GBS 313, GBS 322, GBS 328, GBS 330, GBS 338, GBS 358, GBS 361, GBS 404, GBS 656, GBS 690 y GBS 691.

Preferentemente, la combinación comprende GBS 80 o un fragmento del mismo. En una realización, los antígenos de polipéptido GBS comprenden una combinación de dos antígenos GBS o fragmentos de los mismos seleccionados del grupo de antígeno consistente en (1) GBS 80 y GBS 91, (2) GBS 80 y GBS 104, (3) GBS 80 y GBS 147, (4) GBS 80 y GBS 173, (5) GBS 80 y GBS 276, (6) GBS 80 y GBS 305, (7) GBS 80 y GBS 313, (8) GBS 80 y GBS 322, (9) GBS 80 y GBS 328, (10) GBS 80 y GBS 330, (11) GBS 80 y GBS 338, (12) GBS 80 y GBS 358,

(13) GBS 80 y GBS 361, (14) GBS 80 y GBS 404, , (15) GBS 80 y GBS 656, (16) GBS 80 y GBS 690 y (17) GBS 80 y GBS 691.

Aún más preferentemente, la combinación se selecciona del grupo de antígeno consistente en (1) GBS 80 y GBS 338, (2) GBS 80 y GBS 361, (3) GBS 80 y GBS 305, (4) GBS 80 y GBS 328, (5) GBS 80 y GBS 690, (6) GBS 80 y GBS 691 y (7) GBS 80 y GBS 147. Incluso más preferentemente, la combinación comprende GBS 80 y GBS

691.

En una realización, la composición comprende una combinación de al menos tres antígenos de polipéptido GBS. Preferentemente, esta combinación comprende GBS 80 y GBS 691.

Preferentemente, la combinación inmunogénica comprende además un polipéptido GBS o un fragmento del mismo de serogrupo II.

El antígeno de polipéptido El polipéptido es preferentemente: (a) un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácido seleccionad del grupo consistente en SEQ IDs 2-10966 con número par de Ref. 3; (b) un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácido que tiene identidad secuencial con una secuencia de aminoácido de (a) ; o (c) un polipéptido que comprende un fragmento de una secuencia de aminoácido de (a) .

En (a) , las SEQ IDs preferentes son aquellas que codifican GBS1 a GBS689 (véase Tabla IV de referencia 3) .

En (b) , el grado de identidad secuencial puede variar dependiendo de la secuencia de aminoácido (a) en cuestión, pero es preferentemente superior a 50% (por ejemplo, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o superior) . Los polipéptidos en (b) incluyen... [Seguir leyendo]

1. Una composición inmunogénica que comprende:

a. uno o más antígenos de polipéptido GBS, y

b. antígenos de sacárido GBS de GBS serotipos Ia, Ib y III, donde la composición comprende GBS80 o un fragmento inmunogénica del mismo.

2. La composición inmunogénica de la reivindicación 1, donde dichos antígenos de polipéptido GBS comprenden un polipéptido GBS o un fragmento inmunogénico del mismo del serogrupo II.

3. La composición inmunogénica de la reivindicación 1, donde dichos antígenos de polipéptido GBS comprenden una combinación de dos antígenos GBS o fragmentos de los mismos seleccionados del grupo consistente en (1) GBS 80 y GBS 91, (2) GBS 80 y GBS 104, (3) GBS 80 y GBS 147, (4) GBS 80 y GBS 173, (5) GBS 80 y GBS 276,

(6) GBS 80 y GBS 305, (7) GBS 80 y GBS 313, (8) GBS 80 y GBS 322, (9) GBS 80 y GBS 328, (10) GBS 80 y GBS 330, (11) GBS 80 y GBS 338, (12) GBS 80 y GBS 358, (13) GBS 80 y GBS 361, (14) GBS 80 y GBS 404, (15) GBS 80 y GBS 656, (16) GBS 80 y GBS 690 y (17) GBS 80 y GBS 691.

4. La composición inmunogénica de la reivindicación 3, donde dicha combinación se selecciona del grupo consistente en (1) GBS 80 y GBS 338, (2) GBS 80 y GBS 361, (3) GBS 80 y GBS 305, (4) GBS 80 y GBS 328, (5) GBS 80 y GBS 690, (6) GBS 80 y GBS 691 y (7) GBS 80 y GBS 147.

5. La composición inmunogénica de la reivindicación 3, donde dicha combinación comprende GBS 80 y GBS 691.

6. La composición inmunogénica de la reivindicación 1, donde dicha composición comprende una combinación de al menos tres antígenos de polipéptido GBS.

7. La composición inmunogénica de la reivindicación 6, donde dicha combinación comprende GBS 80 y GBS 691.

8. La composición inmunogénica de la reivindicación 1, donde al menos un antígeno de polipéptido GBS está covalentemente unido al antígeno de sacárido GBS.

9. La composición inmunogénica de la reivindicación 1, donde dicho antígeno de sacárido GBS está covalentemente unido a una proteína transportadora.

10. La composición inmunogénica de la reivindicación 9, donde dicha proteína transportadora se selecciona del grupo consistente en toxoide tetánico, la proteína de la membrana exterior de N. meningitidis, proteína de choque térmico, proteína pertussis, proteína D de H. influenzae y toxina A o B de C. difficile.

11. La composición inmunogénica de la reivindicación 10, donde dicha proteína transportadora se selecciona del grupo consistente en toxoide tetánico y toxoide de difteria.

12. La composición inmunogénica de la reivindicación 11, donde dicha proteína transportadora es un toxoide de difteria.

13. La composición inmunogénica de la reivindicación 12, donde dicha toxoide de difteria es CRM197.

14. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 para su uso en la provocación de una respuesta inmune.