Utilización de triglicéridos docosahexaenoicos para el tratamiento de enfermedades tumorales.

Utilización de un aceite enriquecido en ácido docosahexaenoico (DHA) para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad tumoral,

estando dicho ácido docosahexaenoico en un porcentaje de al menos el 50% en peso con respecto al total de ácidos grasos en dicho aceite;

en la que

dicho "aceite enriquecido en ácido docosahexaenoico" significa derivados de glicerol naturales o sintéticos que contienen 50-100% en peso del grupo docosahexaenoílo en base al contenido total de ácidos grasos, estando dichos derivados de glicerol en forma de triglicérido.

Utilización de triglicéridos docosahexaenoicos para el tratamiento de enfermedades tumorales CAMPO DE LA INVENCIÓN

[1] La presente invención se refiere a la utilización de un aceite enriquecido en ácido docosahexaenoico (DHA) para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad tumoral.

ANTECEDENTES

[2] Diferentes evidencias derivadas de estudios en animales e in vitro indican que los ácidos grasos omega-3, especialmente los poliinsaturados de cadena larga (PUFAs), tales como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), presentes en los pescados y en los aceites derivados de los mismos inhiben la carcinogénesis y presentan una potencial actividad antitumoral. Estudios in vitro con líneas tumorales humanas han demostrado de forma convincente que los PUFAs omega-3, principalmente el DHA, reducen el crecimiento de diversos tipos de células tumorales, incluyendo mama, colon, páncreas, y en leucemia mieloide crónica y melanoma. Los datos epidemiológicos sobre la asociación entre el consumo de pescado, como marcador para la adquisición de ácidos grasos omega-3, y el riesgo del cáncer son, sin embargo, algo menos consistentes. Solo se ha podido establecer que la ingesta de DHA y EPA reduce el crecimiento de tumores en roedores, incluyendo tumores de la glándula mamaria, de colon, de la próstata, del hígado y del páncreas.

[3] Además, diversos estudios han demostrado que los PUFAs omega-3 inhiben selectivamente la proliferación de células tumorales, siendo menos tóxicos hacia las células normales. Esta diferente sensibilidad a los PUFAs omega-3 no se puede explicar simplemente por diferencias en la captación de los ácidos grasos. Se han propuesto vahos mecanismos por el que los ácidos grasos omega-3 puedan modificar el proceso carcinogénico, entre los que destacan: la supresión de la biosíntesis de eicosanoides derivados del ácido araquidónico (ARA); alteraciones en la actividad de factores de transcripción, regulación de la expresión génica y de la señalización intracelular; alteración del metabolismo de los estrógenos; alteración de la generación de radicales libres y de especies reactivas al oxígeno y modificaciones en la fluidez de la membrana.

[4] Los eicosanoides derivados del ARA se han asociado con el desarrollo tumoral. Existen varios mecanismos por los cuales los ácidos grasos omega-3 pueden disminuir la biosíntesis de eicosanoides derivados del ARA. En primer lugar, los ácidos grasos omega-3 se incorporan en los fosfolípidos de la membrana, donde sustituyen parcialmente a los omega-6. En segundo lugar, los PUFAs omega-3 compiten con los PUFAs omega-6 como sustratos de las desaturasas y de las elongasas, teniendo los PUFAs omega-3 mayor afinidad por dichas enzimas. Finalmente, los ácidos grasos omega-3 inhiben la cicloxigenasa-2 a nivel transcripcional y compiten con los ácidos grasos omega-6 como sustratos de las cicloxigenasas en la formación de los eicosanoides.

[5] Por otra parte, los PUFAs omega-3 y sus metabolitos pueden ejercer algunos de sus efectos antitumorales al afectar la expresión de diversos genes o las actividades de las moléculas de transmisión de la señal implicadas en el control del crecimiento, diferenciación y apoptosis celular, angiogénesis y metástasis. Los más importantes son el receptor activado de proliferación peroxisomal, el del factor kB de transcripción nuclear, el oncogén ras, la proteína quinasa C, el coenzima-A-3-hidroxil-3-metilglutaril reductasa, la cicloxigenasa-2, las lipoxigenasas y la óxido nítrico sintasa. Se ha demostrado que el tratamiento de las células de carcinoma de colon con DHA altera las características de la membrana celular y reduce su capacidad metastásica.

[6] La generación de radicales libres y de especies reactivas al oxígeno parece estar implicada en la iniciación de la apoptosis y en la defensa natural contra las células transformadas. De este modo, los efectos inhibitorios de los PUFAs omega-3 de cadena larga en el crecimiento de células tumorales pueden, por lo menos en parte, ser explicados por la formación de productos de la oxidación, que conduce a la detención del crecimiento de la célula y al inicio del proceso de apoptosis. Se ha sugerido que las células del tumor son deficitarias en sistemas de defensa antioxidantes en comparación con las células sanas, y de este modo son más susceptibles al daño oxidativo. Los PUFAs son los substratos intracelulares principales en la peroxidación lipídica; ya sea provocando un daño en las membranas de la célula, modificando la composición celular o el ensamblaje del citoesqueleto, alterando los sistemas de transporte de la membrana o la actividad de sus enzimas, o inhibiendo las reacciones de la polimerasa. Por lo tanto, es razonable considerar que las células enriquecidas en DHA del tumor son más susceptibles al daño oxidativo.

[7] Existe una cierta evidencia de que los ácidos grasos omega-3 tienen un efecto en el ciclo celular. El tratamiento in vitro con DHA provoca la parada en la fase Gi/S o G2/M durante el ciclo celular en células tumorales de mama y de melanoma. In vivo, la administración de aceite de pescado, rico en omega-3, a ratas implantadas con una línea tumoral de mama puede prolongar la replicación del DNA de las células tumorales retrasando así la progresión a través de la fase de síntesis.

[8] Sin embargo, estudios preclínicos han demostrado que los PUFAs omega-3 pueden incrementar la citotoxicidad de varios agentes antineoplásicos y los efectos anticancerígenos de la radioterapia. Estos efectos están mediados

posiblemente por la incorporación de los ácidos grasos en las membranas de células tumorales, alterando así las características físicas y funcionales.

[9] Por otro lado, la eficacia terapéutica alcanzada depende de varios factores, tales como la biodisponibilidad del ácido graso, que a su vez está relacionada con la estructura química de la que forma parte, el tipo de PUFA omega-3 usado (ALA, EPA o DHA) y la disponibilidad de interacción entre el PUFA y la célula diana.

[1] Los datos derivados de un estudio en el que se comparaba la biodisponibilidad de tres concentrados de PUFAs omega-3 en forma de ásteres etílicos, ácidos grasos libres y triglicéridos después de administración oral, demostró que los triglicéridos reesterificados presentaban una biodisponibilidad superior a las otras dos preparaciones.

[11] En un modelo de carcinogénesis multiorgánico también se ha demostrado que en un tratamiento de monoterapia el DHA es el PUFA omega-3 que presenta una protección antitumoral más eficaz, superior al EPA. Este resultado también se ha confirmado en tratamientos antitumorales de combinación EPA + DHA, donde se ha observado que la presencia de EPA disminuye la eficacia del DHA.

[12] Por último, un aspecto importante es la vía de administración que condiciona la eficacia del sistema. Por ejemplo una administración intratumoral es la preferida para el tratamiento de gliomas. En este sentido es esencial que los PUFAs se administren a los pacientes de tal manera que sean fácilmente captados por las células tumorales. Por ejemplo, para una administración parenteral, adecuada para el tratamiento de hepatomas, es necesario disponer de un sistema transportador, tal como una emulsión con el objetivo adicional de limitar la unión de los PUFAs a la albúmina sérica que suprime su citotoxicidad tumoral. En el caso de administración oral, adecuada para el tratamiento de linfomas, después del procesamiento y la absorción intestinal, los PUFAs son transportados hasta el tejido diana incorporados en los quilomicrones en forma de triglicéridos.

[13] El documento JP H86181 A se refiere a composiciones que contienen grasas y aceites que contienen ácidos grasos altamente insaturados, que incluyen más de un 6% de DHA que está contenido en monoglicéridos y diglicéridos, para prevenir y tratar enfermedades geriátricas.

[14] El documento JP H15786 A describe monoglicéridos con DHA presente en el glicérido en un porcentaje de al menos el 6% que muestra efectos beneficiosos del DHA en el control del cáncer.

[15] El documento DE 3721137 describe el uso intravenoso de emulsiones grasas que contienen ácido elcosapentaenoico y/o ácido docosahexaenoico en forma libre, así como ácidos grasos omega-3, en los que el DHA se encuentra en un bajo contenido.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

[16] La presente Invención se refiere a la utilización de un aceite enriquecido en ácido docosahexaenoico (DHA) para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad tumoral tal como se define en las reivindicaciones.

[17] La presente... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un aceite enriquecido en ácido docosahexaenoico (DHA) para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad tumoral, estando dicho ácido docosahexaenoico en un porcentaje de al menos el 5% en peso con respecto al total de ácidos grasos en dicho aceite;

en la que

dicho aceite enriquecido en ácido docosahexaenoico significa derivados de glicerol naturales o sintéticos que contienen 5-1% en peso del grupo docosahexaenoílo en base al contenido total de ácidos grasos, estando dichos derivados de glicerol en forma de triglicérido.

2. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición farmacéutica está en forma de emulsión.

3. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho aceite enriquecido comprende ácido eicosapentaenoico en un porcentaje en peso de hasta el 3% con respecto al total de ácidos grasos de dicho aceite.

4. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho aceite enriquecido está presente en la composición en el intervalo del 1-7% en peso.

5. Utilización, según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho aceite enriquecido está presente en la composición en el intervalo del 1-3% en peso.

6. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de ácido docosahexaenoico está en un porcentaje del 7%-9% en peso con respecto al total de ácidos grasos en dicho aceite.

7. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho ácido docosahexaenoico está en un porcentaje del 7% en peso con respecto al total de ácidos grasos en dicho aceite.

8. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición farmacéutica se administra por vía parenteral.

9. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición farmacéutica se administra mediante inyección intratumoral.

1. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición farmacéutica se administra a un paciente que recibe de manera concomitante al menos un fármaco antineoplásico.

11. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, caracterizada porque la enfermedad tumoral a tratar es una del grupo que consiste en: cáncer de pulmón, próstata, intestino, mama, páncreas, cerebro, sistema nervioso central y periférico, melanoma.