Utilización de exendinas y sus agonistas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia.

La utilización de una exendina o un agonista de exendina en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en sujetos humanos o animales

.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/000719.

Solicitante: AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 9373 Town Centre Drive, Suite 250 San Diego, CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: YOUNG, ANDREW, A., KOLTERMAN, ORVILLE, GENE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > C07K14/00 (Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/22 (de ácidos acíclicos, p. ej. pravastatina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/40 (que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/17 (que provienen de animales; que provienen de humanos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/06 (Antihiperlipidémicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/365 (Lactonas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/22 (Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K38/00 (Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/46 (de vertebrados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/20 (que tienen un grupo carboxilo unido a una cadena acíclica de al menos siete átomos de carbono, p. ej. ácidos esteárico, palmítico o araquídico)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/06 (de disquinesias esofágicas)
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Utilización de exendinas y sus agonistas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia.

Fragmento de la descripción:

Utilización de exendinas y sus agonistas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia.

Campo de la invención

La presente invención hace referencia a la fabricación de medicamentos para el uso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia. También se publican las composiciones farmacéuticas.

Antecedentes

La siguiente descripción resume información que puede ser relevante para la presente invención. No se admite que alguna de la información proporcionada aquí sea materia previa a las invenciones reivindicadas en breve, o pertinente, ni que alguna de las publicaciones específicamente o implícitamente referenciadas sean materia previa.

Triglicéridos y niveles de triglicéridos

Los triglicéridos son un tipo de grasas llamadas lípidos, y son la forma química en que la mayoría de grasas están presentes tanto en la comida como en el cuerpo. Más del 90 por ciento de las grasas de la comida que la gente come y en los depósitos de grasa en sus cuerpos está compuesto de triglicéridos. El hígado también hace triglicéridos del alcohol o de los excesos de carbohidratos. Las calorías ingeridas en una comida que no se usan inmediatamente por los tejidos se convierten en triglicéridos y se transportan a células de grasa para ser almacenadas. Cuando los triglicéridos llegan a las células de grasa, una enzima llamada lipoproteína lipasa las separa de las moléculas transportadoras para así poder ser almacenadas como grasa. Las hormonas regulan la liberación de triglicéridos del tejido graso para conocer las necesidades del cuerpo para la energía entre comidas. Los otros dos tipos principales de grasas son los fosfolípidos, como la lecitina, y los esteroles, como el colesterol.

Como el colesterol, los triglicéridos son un componente necesario de la química del cuerpo. Los triglicéridos circulan constantemente en la sangre, transportando las vitaminas grasas y solubles A, D, E y K a localizaciones donde se necesitan, ayudando en la síntesis de ciertas hormonas, y protegiendo las membranas celulares. A diferencia del colesterol, las partículas triglicéridas son grandes y no entran a los vasos sanguíneos y contribuyen a los bloqueos arteriales de la misma forma que lo hace el colesterol. Altos niveles de triglicéridos, no obstante, indican un defecto en el sistema y recientemente se han confirmado como una advertencia anticipada de problemas cardíacos.

Una cantidad excesiva de triglicéridos en el plasma se llama hipertrigliceridemia. La hipertrigliceridemia está vinculada a la presencia de enfermedades de la arteria coronaria en algunas personas. Niveles elevados de triglicéridos pueden ser una consecuencia de otras enfermedades, como la diabetes mellitus. Por ejemplo, Gestión de la dislipidemia en adultos con diabetes, Diabetes Care 22: 556-559 (Enero 1999) . Como el colesterol, incrementos en los niveles de triglicéridos se pueden detectar mediante medidas del plasma. Los niveles de triglicérido varían día a día y en respuesta a las comidas, y estas medidas se pueden hacer después de una comida por la noche y abstinencia de alcohol. Por lo menos dos tests separados se requieren para conseguir una lectura correcta. El nivel de triglicérido en un paciente es indicativo de varios desórdenes potenciales.

Tradicionalmente, por ejemplo, un nivel de triglicéridos por debajo de los 200 mg/dl se consideraba normal. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que para prevenir enfermedades cardíacas, el nivel óptimo de triglicéridos es menos que 150 mg/dl y, más preferiblemente, menos que 100 mg/dl. Hay investigaciones que lo demuestran en un estudio, llevado a cabo en la Universidad del Mar y land Medical Center en Baltimore (Estados Unidos) , pacientes con niveles de triglicéridos por encima de los 100 mg/dl tenían un riesgo incrementado de sufrir enfermedades coronarias (más del doble) . Otro estudio, llevado a cabo en el Rush Medical College en Chicago (Estados Unidos) , dice que los niveles de triglicéridos por encima de los 190 hacían la sangre considerablemente más viscosa. Otros estudios han mostrado una correlación entre la viscosidad sanguínea y las enfermedades cardíacas.

Por consiguiente, los niveles de triglicéridos entre 200 y 700 mg/dl se cree que representan un riesgo elevado de enfermedades cardíacas. A estos niveles, es presente la enzima lipoproteína lipasa, pero no funciona correctamente. Los triglicéridos incrementan en la sangre y se convierten en parte de la placa que obstruye las arterias. A menudo la gente con niveles altos de triglicéridos también tienen niveles bajos de colesterol HDL, incrementando así el riesgo de enfermedades cardíacas. Este patrón también se encuentra de manera frecuente en pacientes diabéticos.

Los niveles de triglicéridos de 1.000 mg/dl o más representan un incremento del riesgo de pancreatitis. En esta situación, la lipoproteína lipasa es ausente y los triglicéridos pueden causar una inflamación del páncreas (pancreatitis) . El riesgo de enfermedades cardiacas es menos que una preocupación porque las partículas de triglicérido se mantienen unidas a las moléculas transportadoras, que son demasiado grandes para ser parte de la placa que obstruye la arteria.

Además, basado en medidas de fijar los niveles de triglicéridos en plasma, los niveles de triglicéridos se han caracterizado de la forma que sigue:

Nivel de triglicéridos normalMenos de 100-200 mg/dl
Nivel de triglicéridos normal-alto200-400 mg/dl
Nivel de triglicéridos alto400-1.000 mg/dl
Nivel de triglicéridos muy altoMás de 1.000 mg/dl

Los niveles altos de triglicéridos pueden estar causados por la dieta (las comidas grasientas, los dulces, los zumos de fruta, y el alcohol pueden incrementar estos niveles) , como también por factores genéticos. De esta manera, los cambios en los hábitos de vida son una terapia principal para fijar los niveles de triglicéridos más altos de lo normal. Los cambios incluyen cortar con la ingesta de calorías, reduciendo el contenido de colesterol y de grasas saturadas de las dietas, reduciendo el consumo de alcohol, y comprometerse con un programa de ejercicio regular. A causa de que otros factores de riesgo para enfermedades de la arteria coronaria multiplican el riesgo de hiperlipidemia, la hipertensión y fumar cigarrillos también se deben controlan. Incluso si se han utilizado medicamentos para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, el control de la dieta es todavía importante.

Se ha publicado que niveles de triglicéridos elevados después de las comidas se asocian con enfermedades cardiacas. Por ejemplo, Karpe, J. Internal Med. 246: 341-355 (1999) , Karpe et al., Metabolism 48: 301-307 (1999) , Karpe et al., Atherosclerosis 141: 307-314 (1998) , Nikkila et al., Atherosclerosis 106: 149-157 (1994) , y Patsch et al., Atherosclerosis and Thrombosis 12: 136-1345 (1992) .

Terapias clínicas actuales para niveles elevados de triglicéridos

Como se ha apuntado, mucha gente se esfuerza para reducir los niveles de triglicéridos con ejercicio y dietas con contenidos bajos en grasas y azúcar. El enfoque terapéutico actual para niveles altos de triglicéridos es para controlar los triglicéridos del plasma con medicación. Un gran número de personas con enfermedades coronarias tienen lecturas de triglicéridos altas. De esta manera, los médicos a menudo recomiendan que tales pacientes tomen medicamentos además de para alterar sus dietas, para disminuir esos valores. Hay numerosos...

 


Reivindicaciones:

1. La utilización de una exendina o un agonista de exendina en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en sujetos humanos o animales.

2. La utilización según la reivindicación 1 en que dicha exendina o agonista de la exendina se tiene que administrar continuamente.

3. La utilización según la reivindicación 1 en que dicha exendina o agonista de la exendina se tiene que administrar mediante inyección.

4. La utilización según la reivindicación 3 en que la inyección es una inyección subcutánea.

5. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en que de 1 μg aproximadamente hasta 1 mg aproximadamente de exendina o de agonista de la exendina se administra a diario.

6. La utilización según la reivindicación 5 en que de 1 μg aproximadamente hasta 500 μg aproximadamente de exendina o de agonista de la exendina se administra a diario.

7. La utilización según la reivindicación 6 en que de 1 μg aproximadamente hasta 100 μg aproximadamente de exendina o de agonista de la exendina se administra a diario.

8. La utilización de un procedimiento según la reivindicación 7 en que de unos 3μg hasta unos 50 μg de exendina o de agonista de la exendina se administra a diario.

9. La utilización de un procedimiento según alguna de las reivindicaciones precedentes en que dicho sujeto es humano.

10. La utilización según alguna de la reivindicaciones 1 a 9 en que dicha exendina es exendina-3 o exendina-4.

11. La utilización según alguna de las reivindicaciones 1 a 9 en que dicho agonista de la exendina se selecciona del ácido de la exendina-4, de la exendina-4 (1-30) , de la amida de la exendina-4 (1-30) , de la amida de la exendina-4 (1-28) , la exendina-4 14Leu, 25Phe, la amida de la exendina-4 (1-28) 14Leu, 25Phe.

12. La utilización según alguna de las reivindicaciones 1 a 9 en que dicho agonista de la exendina en un análogo de la exendina o un derivado.

13. La utilización según alguna de las reivindicaciones 1 a 9 en que dicho agonista de la exendina es un agonista de la exendina según la fórmula I:

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8

Ser Lys Gln Xaa9 Glu Glu Ala Val Arg Leu

Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Leu Lys Asn Gly Gly Xaa14

Ser Ser Gly Ala Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18- Z

donde Xaa1 es His, Arg o Tyr; Xaa2 es Ser, Gly, Ala o Thr, Xaa3 es Asp o Glu, Xaa4 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa5 es Thr o Ser; Xaa6 es Ser o Thr; Xaa7 es Asp o Glu; Xaa8 es Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa9 es Leu, Ile, pentiglicina, Val o Met; Xaa10 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa11 es Ile, Val, Leu, pentilglicina, tert-butilglicina o Met; Xaa12 es Glu o Asp; Xaa13 es Trp, Phe, Tyr, o naftilalanina; Xaa14, Xaa15, Xaa16 y Xaa17 son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina o N-alquilalanina; Xaa18 es Ser, Thr o Tyr; y Z es -OH o -NH2; con la condición que el compuesto no es exendina-3 o exendina-4.

14. La utilización según la alguna de las reivindicaciones 1 a 9 en que dicho agonista de la exendina es un agonista de la exendina según la fórmula II:

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10

Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20

Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28- Z1; donde

Xaa1 es His, Arg o Tyr; Xaa2 es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa3 es Asp o Glu; Xaa5 es Ala o Thr; Xaa6 es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa7 es Thr o Ser; Xaa8 es Ala, Ser o Thr; Xaa9 es Asp o Glu; Xaa10 es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa11 es Ala o Ser; Xaa12 es Ala o Lys; Xaa13 es Ala o Gln; Xaa14 es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met; Xaa15 es Ala o Glu; Xaa16 es Ala o Glu; Xaa17 es Ala o Glu; Xaa19 es Ala o Val; Xaa20 es Ala o Arg; Xaa21 es Ala o Leu; Xaa22 es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa23 es Ile, Val, Leu, pentilglicina, tert-butilglicina o Met; Xaa24 es Ala, Glu o Asp; Xaa25 es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftalalanina; Xaa26 es Ala o Leu; Xaa27 es Ala o Lys; Xaa28 es Ala o Asn; Z1 es -OH o -NH2

Gly-Z2,

Gly Gly-Z2,

Gly Gly Xaa31- Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36- Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37- Z2; o

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38- Z2;

Xaa31, Xaa36, Xaa37 y Xaa38 son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina o N-alquilalanina; y Z2 es -OH o -NH2;

dado que no más que tres de Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 y Xaa28 son Ala.

15. La utilización según alguna de las reivindicaciones 1 a 9 en que dicho agonista de la exendina es un agonista de la exendina según la fórmula III:

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10

Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20

Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28- Z1; donde

Xaa1 es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val o Norleu; Xaa2 es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa3 es Ala, Asp o Glu; Xaa4 es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly; Xaa5 es Ala o Thr; Xaa6 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa7 es Thr o Ser; Xaa8 es Ala, Ser o Thr; Xaa9 es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu; Xaa10 es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa11 es Ala o Ser; Xaa12 es Ala o Lys; Xaa13 es Ala o Gln; Xaa14 es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met; Xaa15 es Ala o Glu; Xaa16 es Ala o Glu; Xaa17 es Ala o Glu; Xaa19 es Ala o Val; Xaa20 es Ala o Arg; Xaa21 es Ala o Leu; Xaa22 es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa23 es Ile, Val, Leu, pentilglicina, tert-butilglicina o Met; Xaa24 es Ala, Glu, Asp; Xaa25 es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftalalanina; Xaa26 es Ala o Leu; Xaa27 es Ala o Lys; Xaa28 es Ala o Asn; Z1 es -OH, o -NH2

Gly-Z2,

Gly Gly-Z2,

Gly Gly Xaa31- Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36- Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37- Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38- Z2 o

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39- Z2; donde

Xaa31, Xaa36, Xaa37 y Xaa38 son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina o N-alquilalanina; y Z2 es -OH o -NH2;

dado que no más que tres de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 y Xaa28 son Ala; y dado que también, si Xaa1 es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa3, Xaa4 y Xaa9 es Ala.

16. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que una cantidad efectiva de una estatina se debe administrar en combinación con la exendina o el agonista de la exendina.

17. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que dicho sujeto tiene enfermedades del corazón.

18. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que dicha hipertrigliceridemia es los niveles de triglicéridos postprandiales.

19. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que dicha hipertrigliceridemia es un sujeto con una dislipidemia.

20. La utilización según la reivindicación 19 en que dicho agonista de la exendina es un análogo de la exendina o un derivado.

21. La utilización según la reivindicación 19 en que dicho agonista de la exendina es agonista de la exendina según la fórmula I, la fórmula II o la fórmula III tal y como se define en las reivindicaciones 13, 14 ó 15.