Utilización de ceramidas y derivados de ácido salicílico para despigmentar la piel.

Procedimiento cosmético no terapéutico para despigmentar y/o aclarar una piel que presenta unas manchas depigmentación que comprende la aplicación sobre la piel de una composición que comprende,

en un mediofisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) siguiente:

R1-CHOH-CH(NH-COR2)(CH2OH) (I)

en la que R1 designa un radical alquilo de C11 a C21, R2 designa un radical hidrocarbonado de C11-C19, lineal,eventualmente hidroxilado, y estando el grupo hidroxilo en posición alfa del carbonilo, y que puede comprender unao varias insaturaciones etilénicas, en particular una o dos insaturaciones etilénicas, y al menos un agentedescamante seleccionado entre el ácido salicílico y los compuestos de fórmula (II) siguiente:

en la que:

- el radical R designa una cadena alifática que tiene de 2 a 22 átomos de carbono, saturada, lineal, ramificada ocíclica; una cadena insaturada que tiene de 2 a 22 átomos de carbono que contiene uno o varios dobles enlaces quepueden ser conjugados; un núcleo aromático unido al radical carbonilo directamente o por medio de cadenasalifáticas saturadas o insaturadas que tienen de 2 a 7 átomos de carbono; pudiendo dichos grupos estar sustituidoscon uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre (a) los átomos de halógeno (b) el grupotrifluorometilo, (c) unos grupos hidroxilo en forma libre o esterificada por un ácido que tiene de 1 a 6 átomos decarbono, o (d) una función carboxilo en forma libre o esterificada por un alcohol inferior que tiene de 1 a 6 átomos decarbono;

- R' es un grupo hidroxilo;

- así como sus sales, procedentes de una base mineral u orgánica.

Utilización de ceramidas y derivados de ácido salicílico para despigmentar la piel.

La presente invención se refiere a un procedimiento de despigmentación de la piel utilizando unas ceramidas particulares El color de la piel humana depende de diferentes factores y en particular de las estaciones del año, de la raza y del sexo; está principalmente determinada por la naturaleza y la concentración de melanina producida por los melanocitos. Los melanocitos son las células especializadas que, por medio de orgánulos particulares, los melanosomas, sintetizan la melanina. Además, en diferentes periodos de su vida, algunas personas ven aparecer sobre la piel, y más especialmente sobre las manos, unas manchas más oscuras y/o más coloreadas, que confieren a la piel una heterogeneidad. Estas manchas se deben también a una concentración importante de melanina en los queratinocitos situados en la superficie de la piel.

Se busca muy en particular la utilización de sustancias despigmentantes tópicas inofensivas que presentan una buena eficacia con vistas a tratar las hiperpigmentaciones regionales por hiperactividad melanocitaria, tales como los melasmas idiopáticos, que sobrevienen durante el embarazo ("máscara de embarazo" o cloasma) o durante una contracepción estro-progestativa, las hiperpigmentaciones localizadas por hiperactividad y proliferación melanocitaria benigna, tales como las manchas pigmentarias seniles denominadas lentigo actínico, las hiperpigmentaciones accidentales, debidas eventualmente a la fotosensibilización o a la cicatrización post-lesional, así como a ciertas leucodermias, tales como el vitíligo. Para estas últimas (pudiendo las cicatrizaciones dar lugar a una cicatriz que da a la piel un aspecto más blanco) , a falta de poder repigmentar la piel lesionada, se acaba por despigmentar las zonas de la piel normal residual para dar al conjunto de la piel un color blanco homogéneo.

El mecanismo de formación de la pigmentación de la piel, es decir de la formación de la melanina, es particularmente complejo y hace intervenir esquemáticamente las principales etapas siguientes:

Tirosina - Dopa - Dopaquinona - Dopacroma - Melanina La tirosinasa (monofenoldihidroxilfenilalanina: oxígeno oxido-reductasa EC 1.14.18.1) es la enzima esencial que interviene en esta serie de reacciones. Cataliza en particular la reacción de transformación de la tirosina en Dopa (dihidroxifenilalanina) gracias a su actividad hidroxilasa, y la reacción de transformación de la Dopa en dopaquinona gracias a su actividad oxidasa. Esta tirosinasa actúa sólo cuando está en el estado de maduración bajo la acción de ciertos factores biológicos.

Una sustancia es reconocida como despigmentante si actúa directamente sobre la vitalidad de los melanocitos epidérmicos en los que se desarrolla la melanogénesis, y/o si interfiere con una de las etapas de biosíntesis de la melanina ya sea inhibiendo una de las enzimas implicadas en la melanogénesis, o bien intercalándose como análogo estructural de uno de los compuestos químicos de la cadena de síntesis de la melanina, cadena que puede entonces ser bloqueada y así asegurar la despigmentación.

Las sustancias más utilizadas como despigmentantes son más particularmente la hidroquinona y sus derivados, en particular sus éteres tales como el monometiléter y el monoetiléter de hidroquinona. Estos compuestos, a pesar de que presentan una cierta eficacia, desafortunadamente no están libres de efectos secundarios debido a su toxicidad, lo que puede hacer su uso delicado, incluso peligroso. Esta toxicidad proviene del hecho de que intervienen en unos mecanismos fundamentales de la melanogénesis, matando unas células, corriendo el riesgo entonces de perturbar su entorno biológico y, por consiguiente, obligando a la piel a evacuarlos produciendo unas toxinas.

Por tanto, la hidroquinona es un compuesto particularmente irritante y citotóxico para el melanocito, cuya sustitución, total o parcial ha sido considerada por numerosos autores.

Se han buscado, por tanto, unas sustancias que no intervengan en el mecanismo de la melanogénesis pero que actúen aguas arriba sobre la tirosinasa impidiendo su activación y que son, debido a esto, mucho menos tóxicas. Se utiliza habitualmente como inhibidor de la activación de la tirosinasa el ácido kójico que compleja el cobre presente en el sitio activo de esta enzima. Desafortunadamente, este compuesto es inestable en disolución, lo que complica un poco la fabricación de la composición.

El documento JP-A-2005-002021 describe unas composiciones cosméticas despigmentantes que comprenden la ceramida de tipo 2 de la compañía Séderma o la ceramida III de la compañía Cosmo Pharm.

En un documento de la compañía DEGUSSA GOLDSCHMIDT Personnal care, relativo a la ceramida IIIA (http://www.archive.org/web/20040511031654/centerchem.com/pdfs/COSMETICS+CATALOGUE>) se describe el uso de ceramida IIIA en unas composiciones despigmentantes.

El documento WO 2005/063688 A describe unas composiciones despigmentantes que contienen unos derivados de esfingolípido-rucinol.

El documento WO 2004/045573 describe una composición despigmentante que contiene la N-acetilfitoesfingosina.

El documento EP-A-0919226 describe una composición despigmentante que comprende un derivado salicilato de fitoesfingosina.

El documento EP-A-0662319 describe unas composiciones cosméticas que comprenden la N-oleoildihidroesfingosina y un principio activo antienvejecimiento tal como el ácido n-octanoil-5-salicílico.

Subsiste la necesidad de un nuevo procedimiento de despigmentación de la piel humana de acción tan eficaz como los conocidos, pero que no tenga sus inconvenientes, es decir que no sea irritante, ni tóxico y/o ni alergénico para la piel.

A este efecto, la solicitante ha descubierto, de manera sorprendente e inesperada, que ciertos compuestos de ceramidas asociados con unos compuestos de ácido salicílico presentaban una buena actividad despigmentante.

De manera más precisa, la invención tiene por lo tanto por objeto un procedimiento cosmético para despigmentar y/o aclarar una piel que presente unas manchas de pigmentación, que comprende la aplicación sobre la piel de una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) siguiente:

R1-CHOH-CH (NH-COR2) (CH2OH) (I)

en la que R1 designa un radical alquilo de C11 a C21, R2 designa un radical hidrocarbonado de C11-C19, lineal, eventualmente hidroxilado, y estando el grupo hidroxilo en posición alfa del carbonilo, y que puede comprender una o varias insaturaciones etilénicas, en particular una o dos insaturaciones etilénicas, y al menos un agente descamante seleccionado entre el ácido salicílico y sus derivados de fórmula (II) descritos a continuación. El procedimiento es conveniente especialmente para eliminar las manchas pigmentarias oscuras y/o las manchas de senectud, y/o para aclarar la piel tostada.

Los compuestos de fórmula (I) utilizados según la invención permiten despigmentar y/o aclarar eficazmente la piel de seres humanos. Están en particular destinados a ser aplicados sobre la piel de individuos que presentan unas manchas de pigmentación oscuras, manchas de senectud, o sobre la piel de individuos que desean combatir la aparición de un color oscuro que proviene de la melanogénesis, por ejemplo tras una exposición a las radiaciones ultravioletas.

Para los compuestos de fórmula (I) , R1 designa preferentemente un radical hidrocarbonado de C13-C19; R2 designa un radical hidrocarbonado de C13-C19 lineal, eventualmente hidroxilado, y que puede comprender una o varias insaturaciones etilénicas.

Preferiblemente, R1 designa un radical hidrocarbonado de C13-C17; R2 designa un radical hidrocarbonado de C13-C19 lineal, eventualmente hidroxilado, y que puede comprender una o varias insaturaciones etilénicas.

Ventajosamente, R1 designa un radical hidrocarbonado de C13-C17; R2 designa o bien un radical hidrocarbonado de C13-C19 lineal y que puede comprender una o varias insaturaciones etilénicas, o bien un radical hidrocarbonado saturado de C13-C19 lineal hidroxilado, estando el grupo hidroxilo en posición alfa del carbonilo.

Como compuestos de fórmula (I) particularmente preferidos, se pueden citar la N-oleoildihidroesfingosina y la N-2hidroxipalmitoildihidroesfingosina.

Los compuestos de fórmula (I) utilizados son conocidos en el estado de la técnica, en particular en las solicitudes EP-A-500437 y EP-A-647617.

El artículo " Delayed ERK activation by ceramide reduces melanin synthesis in human melanocytes" de Dong-Seok Kim et al., Cellular Signaling, 14 (2002) p 779-785, describe... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento cosmético no terapéutico para despigmentar y/o aclarar una piel que presenta unas manchas de pigmentación que comprende la aplicación sobre la piel de una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) siguiente:

R1-CHOH-CH (NH-COR2) (CH2OH) (I)

en la que R1 designa un radical alquilo de C11 a C21, R2 designa un radical hidrocarbonado de C11-C19, lineal, eventualmente hidroxilado, y estando el grupo hidroxilo en posición alfa del carbonilo, y que puede comprender una o varias insaturaciones etilénicas, en particular una o dos insaturaciones etilénicas, y al menos un agente descamante seleccionado entre el ácido salicílico y los compuestos de fórmula (II) siguiente:

en la que:

- el radical R designa una cadena alifática que tiene de 2 a 22 átomos de carbono, saturada, lineal, ramificada o cíclica; una cadena insaturada que tiene de 2 a 22 átomos de carbono que contiene uno o varios dobles enlaces que pueden ser conjugados; un núcleo aromático unido al radical carbonilo directamente o por medio de cadenas alifáticas saturadas o insaturadas que tienen de 2 a 7 átomos de carbono; pudiendo dichos grupos estar sustituidos con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre (a) los átomos de halógeno (b) el grupo trifluorometilo, (c) unos grupos hidroxilo en forma libre o esterificada por un ácido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o (d) una función carboxilo en forma libre o esterificada por un alcohol inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

- R' es un grupo hidroxilo;

- así como sus sales, procedentes de una base mineral u orgánica.

2. Procedimiento según la reivindicación anterior, caracterizado porque R1 designa un radical hidrocarbonado de C13-C17; R2 designa un radical hidrocarbonado de C13-C19 lineal, eventualmente hidroxilado, y comprende eventualmente una o varias insaturaciones etilénicas.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 designa un radical hidrocarbonado de C13-C17; R2 designa o bien un radical hidrocarbonado de C13-C19 lineal y comprende eventualmente una o varias insaturaciones etilénicas, o bien un radical hidrocarbonado saturado de C13-C19 lineal hidroxilado, estando el grupo hidroxilo en posición alfa del carbonilo.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de fórmula

(I) es la N-oleoildihidroesfingosina o la N-2-hidroxipalmitoildhidroesfingosina.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el radical R es un grupo alquilo de C3-C11.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición comprende ácido n-octanoil-5-salicílico.