UTILIZACIÓN DE 4-CICLOPROPILMETOXI-N-(3,5-DICLORO-1-OXIDO-PIRIDIN-4-IL)-5-(METOXI)PIRIDIN-2-CARBOXAMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRAUMATISMOS CRANEALES.

Utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida en forma de hidrato,

de solvato, de base o de sal de adición a un ácido, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los traumatismos cerebrales.

Utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida para el tratamiento de los traumatismos craneales La presente invención tiene por objeto la utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5 (metoxi) piridin-2-carboxamida en forma de hidrato, de solvato, de base o de sal de adición a un acido, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los traumatismos cerebrales.

La 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida o tambien denominada N (3, 5-dicloro-1-oxido-4-piridinio) -4-ciclopropilmetoxi-5-metoxipiridin-2-carboxamida, es conocida por entrar en la composición de medicamentos destinados al tratamiento de diferentes patologias, particularmente inflamaciones articulares, artritis, artritis reumatoide. Este compuesto, en forma de hemihidrato, se describe por ejemplo en el documento W095/04045 (compuesto referenciado FR) .

Existe la necesidad de encontrar medicamentos que permitan tratar a los pacientes que padecen traumatismos cerebrales. Los estudios en animales han mostrado que una via posible es la administración de compuestos que inhiban las fosfodiesterasas 4 (POE 4) , tales como por ejemplo el rolipram. Sin embargo, los estudios clinicos han mostrado que este compuesto, asi como otros inhibidores de POE 4, inducen efectos emeticos que no permiten su utilización en terapia.

Se ha encontrado ahora que la 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida puede utilizarse en el tratamiento de los traumatismos cerebrales, evitando los efectos emeticos a dosis terapeuticas aceptables.

Un primer objeto de la invención se refiere por tanto a la utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxidopiridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los traumatismos cerebrales.

Segun un modo de ejecución de la invención, la utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) 5- (metoxi) piridin-2-carboxamida puede hacerse en forma de base o de sal de adición a un acido.

Las sales utilizables en el marco de la invención pueden prepararse con acidos farmaceuticamente aceptables, pero las sales de otros acidos utiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de la 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida, forman igualmente parte de la invención.

La utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida segun la invención puede hacerse igualmente en forma de hidrato o de solvato. Por hidrato o solvato, se entiende la asociación o la combinación de una o varias moleculas de 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5 (metoxi) piridin-2-carboxamida con una o varias moleculas de agua o de disolvente.

En el sentido de la presente invención, se entiende por traumatismos cerebrales los traumatismos de origen externo como por ejemplo los traumatismos craneales, debidos particularmente a un golpe, un accidente de trafico, una caida o un aplastamiento.

Un segundo objeto de la invención se refiere a una composición farmaceutica que comprende, como principio activo, la 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida, y uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables.

La composición utilizada segun la invención comprende una dosis eficaz del principio activo.

Por ejemplo, las dosis diarias de principio activo utilizables segun la invención son de 0, 001 a 10 mg/dia.

Segun la practica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el medico segun el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la via de administración utilizada.

Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mas altas o mas bajas. Tales dosificaciones no salen del marco de la invención.

Los excipientes se eligen segun la forma farmaceutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la tecnica.

La composición puede administrarse por via oral, parenteral o rectal.

Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por via oral, tales como los comprimidos, capsulas blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración t6pica,

transdermica, subcutanea, intramuscular, intravenosa o intratecal, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación t6pica, pueden utilizarse los principios activos segun la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.

Cuando se prepara una composición en forma de comprimido, se mezcla el principio activo con uno o varios excipientes farmaceuticos, tales como gelatina, almid6n, lactosa, estearato de magnesio, talco, silice, goma arabiga, manitol, celulosa microcristalina, hipromelosa o analogos.

Se pueden recubrir los comprimidos con sacarosa, con un derivado celul6sico o con otras materias adaptadas para el recubrimiento. Los comprimidos pueden realizarse mediante diferentes tecnicas, tales como compresión directa, granulación seca o humeda o la fusión en caliente.

Tambien puede obtenerse una composición farmaceutica en forma de capsula mezclando el principio activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en capsulas blandas o duras.

Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isot6nicas o disoluciones esteriles e inyectables que contienen agentes compatibles desde un punto de vista farmacológico, por ejemplo, propilenglicol o butilenglicol.

Como ejemplo, una forma unitaria de administración de 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5 (metoxi) piridin-2-carboxamida en forma de comprimido comprende los ingredientes siguientes :

Los efectos de la 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida utilizada segun la invención se han evaluado en un modelo de traumatismo craneal.

Experimento 1 : Efeeto de un tratamiento eranieo dep eompuesto de pa inveneian en ep ensayo de CFR (RespuestaºCondieionadaºaºpaºCongepaeian, dep ingpesº"Conditioned FreezingºResponse") ºdespues deºun tratamientoºeraneapºparietapº

Oespues de anestesia general, los ratones (Sprague-Oawley, machos, 150-200g, Charles River) se colocan en contención estereotaxica. Se efectua una craneotomia a nivel del c6rtex parietal (AP: 3, 5 mm; LAT: 7 mm y 3, 5 mm por debajo del techo craneal) . Un cateter unido a una bomba HPLC se coloca en contacto de la duramadre y se ejerce una presión de 0, 073 Kpsi.

Los animales se tratan por via intravenosa 4h despues de la cirugia (dia 0) por administración de una disolución de 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida en el vehiculo (PEG200 / suero fisiológico (NaCl 0, 9%) ) , a la dosis de 0, 05 mg/kg.

A partir del dia 1 y hasta el dia 21 posterior a la cirugia los animales se tratan con una disolución que contiene 4ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida en el vehiculo (metilcelulosa (MC) (0, 6%) + tween-80 (0, 5%) en agua) por via per os, 2 veces por dia, a la dosis total diaria de 0, 1 mg/kg.

El deficit en el CFR se ha medido los dias 23 y 24 despues de la cirugia.

El dia 23 el animal se coloca en una caja donde recibe un choque electrico de 0, 6 mA durante 1, 5 s.

El dia 24 el animal se coloca de nuevo en la misma caja y la duración de la inmovilidad se mide durante 3 minutos.

Una lesión inducida por un traumatismo del c6rtex parietal reduce significativamente el tiempo de inmovilidad.

El tratamiento con 4-ciclopropilmetoxi-N- (3,... [Seguir leyendo]

1. Utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida en forma de hidrato, de solvato, de base o de sal de adición a un acido, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los traumatismos cerebrales.

2. Utilización segun la reivindicación 1, caracterizada por que la 4-ciclopropilmetoxi-N- (3, 5-dicloro-1-oxido-piridin-4il) -5- (metoxi) piridin-2-carboxamida esta en forma de base.